Síntese, avaliação da atividade antiinflamatória e seletividade de novas 5-indol-tiazolidinadionas frente à cicloxigenase-2

Abstract

Uma série de novas 5-indol-tiazolidinadionas bioativas foi sintetizada visando a obtenção de um novo protótipo antiinflamatório com ação simbiótica direcionada a dois diferentes alvos relevantes no processo inflamatório: as enzimas cicloxigenases (COXs) e o receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissomo (PPAR-γ). A presença de um grupamento indol na posição 5 do anel tiazolidínico central representa uma das particularidades desses compostos, os quais são de um lado relacionados estruturalmente à indometacina, um anti-inflamatório não-esteroidal (AINE), e de outro, ao anti-diabético rosiglitazona, um agonista PPAR-γ. Este estudo conduziu à identificação de moléculas que apresentaram atividade antiinflamatória em modelo in vivo de inflamação, bem como a capacidade de inibir as isoformas COX-1 e COX-2 em ensaio de inibição enzimática in vitro. Dentre as moléculas estudadas, a 5(Z,E)-3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-5-(1H-indol-3-ilmetileno)-1,3- tiazolidin-2,4-diona (PG-15) mostrou excelente atividade antiinflamatória, avaliada através da inibição de migração lucocitária nos modelos de inflamação do air pouch, com uma DE50 de 7,5 mg/Kg (p.o.), e de peritonite, apresentando 30,7% de inibição após administração oral na dose de 3mg/Kg. O composto PG-15, pelos promissores resultados apresentados, foi conduzido a um estudo farmacocinético, onde foram avaliadas as suas concentrações no plasma de rato durante 16 horas, após as administrações intravenosa de 3m/Kg, e oral de 3 e 6 mg/kg. Os resultados mostraram que o PG-15 é rapidamente absorvido após administração oral atingindo o pico de concentração plasmática entre 30 e 60 minutos e uma meia-vida de 5,9 ± 3,8 horas, após administração intravenosa. A quantidade de PG-15 também foi quantificada no sítio da inflamação, através do doseamento do mesmo no exsudato inflamatório do bolsão e da peritonite após a administração oral de 3mg/Kg, onde foram detectadas 83,85 ± 43,46 e 30,51 ± 7,7 ng/mL (média ± erro padrão), respectivamente