Inibição seletiva da catepsina S atenua ateroscleroses em camundongos deficientes na apolipoproteína e com doença renal crônica

Abstract

Doença renal crônica acelera o desenvolvimento de ateroscleroses. A catepsina S é uma potente protease que quebra as fibras de elastina na parede das artérias e gera peptídeos bioativos de elastina, promovendo inflamação e calcificação vascular. Objetivo: Verificar os efeitos da inibição seletiva da catepsina S nas ateroscleroses de camundongos deficientes em apolipoproteína E (ApoE-/-) com doença renal crônica. Método: A doença renal crônica foi induzida por nefrectomia subtotal (5/6) em camundongos ApoE-/-, alimentados com uma dieta com alto teor de gorduras e colesterol. Os camundongos hipercolesterolêmicos, com doença renal crônica receberam essa dieta misturada com 6,6 ou 60 mg / kg do inibidor seletivo da catepsina S - RO5444101 ou a mesma dieta sem o inibidor seletivo da catepsina S (controle). Resultados: Camundongos com doença renal crônica tinham níveis plasmáticos significativamente mais elevados de osteopontina, osteocalcina e osteoprotegerina (204%, 148%, e 55%, respectivamente; p<0,05), que foram inibidos pelo RO5444101 (60%, 40%, e 36%, respectivamente; P<0,05). Imagens moleculares fluorescentes revelaram uma redução significativa na atividade da catepsina em camundongos tratados. O RO5444101 diminuiu também a atividade osteogênica. Avaliação histológica na placa aterosclerótica demonstrou que o RO5444101 reduziu a imunorreatividade da catepsina S (P<0,05), a degradação da elastina (P=0.01), o tamanho da placa (P=0.01), a acumulação de macrófagos (P<0,01), o fator de diferenciação do crescimento-15 (P=0.0001), a calcificação (atividade da fosfatase alcalina), P<0,01; e a osteocalcina, P<0,05). Além disso, o inibidor da catepsina S ou o siRNA significativamente diminuiu a expressão do fator de diferenciação do crescimento-15 e a proteína quimiotáctica de monócitos-1 numa linha de células de macrófagos de camundongos e macrófagos primários humanos. Conclusão: A inibição seletiva da catepsina S atenua a progressão de lesões ateroscleróticas em camundongos deficientes em apolipoproteína E com doença renal crônica.