Genotipagem e análise da expressão do gene TCF7L2 em pacientes com alteração do crescimento fetal e doenças metabólicas no adulto.

Abstract

Segundo a hipótese da programação fetal, alterações metabólicas in utero estabelecem padrões fisiológicos que modulam a saúde do ser humano, contribuindo ao desenvolvimento de síndrome metabólica (SMet), obesidade e diabetes tipo 2 (DT2) na vida adulta. O risco de estresse oxidativo é uma condição metabólica que se eleva durante a gravidez, desencadeando a expressão de genes cruciais ao desenvolvimento dessas patologias, como o TCF7L2. Portanto, torna-se importante identificar a frequência dos principais polimorfismos desse gene (49080T>C, 103894G>T e 53341C>T) assim como analisar sua expressão em amostras de RNs com peso ao nascer alterado e de pacientes adultos obesos. Desta forma, foram analisadas amostras de 149 indivíduos, subdividas em duas coortes: 98 recém-nascidos da cidade da Paraíba - JP, sendo 11 pequenos para idade gestacional (PIG), 41 grandes para idade gestacional (GIG) e 46 apropriados para idade gestacional (AIG); e 51 adultos atendidos na cidade do Recife - PE, sendo 12 obesos com DT2, 17 obesos sem DT2 e 22 saudáveis (não obesos). Em segundo momento, foram utilizadas ferramentas de bioinformática para compreender as interações biomoleculares envolvendo TCF7L2 na via de sinalização Wnt. O polimorfismo 49080T>C foi o mais prevalente na população estudada (38,9%) comparado ao 103894G>T (27,7%) e 53341C>T (31,9%). Níveis de mRNA entre as coortes analisadas demonstraram significância estatística (p=0,001). Recém-nascidos PIG apresentaram expressão de TCF7L2 maior que GIG (1,751 e 1,229, respectivamente) (p=0,017), além de expressão relativa similar com adultos obesos com DT2. Não houve diferença estatística entre a coorte dos adultos (p=0,115). GIG e obesos revelaram forte similaridade (p=0,922). Adicionalmente, análises in silico demonstraram que a resposta inflamatória condicionada ao estresse oxidativo durante a gravidez contribui para o aumento de IL-6 e TNFa. Essas citocinas estimulam o aumento de ß-catenina, que é translocada ao núcleo para ativar fatores de transcrição como TCF7L2. A rede metabólica da TCF7L2 envolve genes e produtos relacionados à via Wnt, como DKK1, CTNNB1, GCG, APOE, APOC1 e FTO. Estas moléculas participam da regulação via Wnt e do metabolismo de carboidratos e lipídeos. Dessa forma, TCF7L2 parece influenciar o peso ao nascer, o que contribui ao desenvolvimento de SMet e obesidade na vida adulta.