Síntese e atividade anticâncer de novos derivados 2-tioxo-oxazolidínicos

Abstract

Anéis oxazolidínicos têm sido utilizados na formulação de compostos com atividade antibacteriana, antifúngica, hipoglicêmica, anticonvulsivante e anti-câncer. Esta tese teve como objetivo a síntese e avaliação da atividade antitumoral de cinco novos derivados 2-tioxo-oxazolidínicos. Os compostos foram sintetizados no Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) do Núcleo de Pesquisa para Inovação Terapêutica Suely Galdino (NUPIT-SG), da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). A caracterização estrutural das novas moléculas foi confirmada utilizando-se infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear de próton (RMN ¹H) e de carbono 13 (RMN ¹³C), além da espectrometria de massa. A seletividade dos compostos foi avaliada em células mononucleares de sangue periférico (PBMC), e a citotoxicidade em sete linhagens tumorais: HL-60 (leucemia promielocítica aguda), HL-60/MX1 (leucemia promielocítica aguda, resistente a quimioterápicos), CCRF-CEM (leucemia linfoblástica aguda), NG97 (glioblastoma), T47D (câncer de mama), Raji (linfoma de Burkitt) e Jurkat (leucemia de células T). A expressão dos genes p21, BID, GADD153, RIP-3 e PPARγ, associados à supressão do processo tumorigênico, foi quantificada por PCR em tempo real na linhagem HL-60. Dentre os compostos avaliados, o LPSF/NB-5 (5-(3,4-bis-benzilóxi-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou atividade mais pronunciada, inibindo o crescimento de todas as linhagens celulares testadas. O composto LPSF/NB-4 (3-etil-5-(4-pirrolidin-1-il-benzilideno)-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) apresentou citotoxicidade mais elevada frente às células Jurkat (IC₅₀ 15,19 µM), e o composto LPSF/NB-3 (5-(4-cloro-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona) mostrou melhor atividade anticâncer em células de leucemia aguda (HL-60, IC₅₀ 17,84 µM). Apenas o derivado contendo anel pirrolidina, LPSF/NB-4, induziu significantemente a apoptose nas células de leucemia aguda (p=0,001). Todos os compostos induziram aumento significante na expressão do gene pró-apoptose BID (p<0,05). O derivado contendo cloro em sua estrutura, LPSF/NB-3, modulou significantemente a expressão dos genes RIPK3 (p=0,02) e DDIT3 (p=0,014); enquanto o LPSF/NB-2 (5-(4-bromo-benzilideno)-3-etil-2-tioxo-oxazolidin-4-ona), contendo bromo, induziu um aumento na expressão dos genes CDKN1A/P21 (p=0,03) e PPARγ (p=0,0006). Nossos resultados sugerem que o composto LPSF/NB-5 apresentou efeitos antitumorais em células de tumores sólidos e hematopoiéticos, enquanto outros derivados produziram maior atividade antitumoral em células de leucemias. Em células de leucemia aguda, os derivados 2-tioxo-oxazolidínicos modularam a expressão de genes envolvidos em apoptose, estresse de retículo endoplasmático, necroptose e inflamação.