Síntese e avaliação das atividades antichagásica e antileishmania de novos derivados tiossemicarbazônicos e isoxazolínicos aza-bicíclicos de seis membros

Abstract

A tripanossomíase e a leishmaniose são doenças infecto-parasitárias classificadas como negligênciadas pela OMS. Essas infecções continuam sendo o problema de saúde pública mais grave na América Latina. O tratamento para a doença de chagas está baseado na administração de duas drogas: Nifurtimox e Benznidazol. Embora possuam atividade significativa na fase aguda da doença, na fase crônica sua eficácia é muito limitada. De modo semelhante, o tratamento para todas as formas de leishmaniose está baseado na administração de agentes à base de antimônio, que são utilizados desde a década de 1940. Devido à existência de cepas resistentes fármacos de segunda linha (pentamidina, anfotericina B e a miltefosina) são utilizados, porém este tratamento geralmente é caro e provoca diversos efeitos colaterais. Por estas razões, são necessários o desenvolvimento de novas substâncias químicas com efeitos tripanocida e leishmanicida. Isoxazolinas aza-bicíclicas de cinco e seis membros foram desenvolvidas anteriormente e aplicadas sinteticamente neste trabalho na obtenção de novos derivados tiossemicarbazônicos, híbridos contendo tais núcleos, especificamente a série de seis membros. Existem vários relatos na literatura de interessantes atividades biológicas para derivados que contém 2- isoxazolinas e tiossemicarbazonas em suas estruturas, como atividade antimicrobiana, antitumoral, antichagásica, anti-leishmaniose, entre outras. Neste trabalho, foram descritas as reações de cicloadição 1,3-dipolar entre as enamidas endocíclicas de seis membros (29a, 29b) e o N-óxido de nitrila CEFNO 40, onde foram obtidos os ésteres isoxazolínicos azabicíclicos de seis membros (30a, 30b). As enamidas (29a, 29b), utilizadas como material de partida, foram obtidas a partir da acilação da 1-piperideína (trímero da 1-piperideína) 28a e tiveram redimentos de 58% 29b e 99% 29a. Os ésteres isoxazolínicos 30 tiveram rendimentos de 35% (30a) e 30% (30b), estes foram reduzidos a álcoois isoxazolínicos 31 via NaBH4, que tiveram rendimentos de 68% (31a) e 54% (31b). A partir dos álcoois, foram sintetizados os aldeídos isoxazolínicos 32 via oxidação de Swern com rendimentos de 83% (32b) e 85% (32a). A última etapa se deu por meio de uma condensação dos aldeídos isoxazolínicos azabicíclicos de seis membros 32 com diferentes tiossemicarbazidas 46, adquiridas comercialmente. As moléculas finais tiveram rendimentos de 70% 33b, 62% 33c, 84% 33a e 52% 33d, foram caracterizadas através da espectroscopia de RMN (1D e 2D) e infravermelho, assim como tiveram suas características físico- químicas determinadas. A síntese foi finalizada com êxito e as inéditas tiossemicarbazonas isoxazolínicas foram conduzidas à testes de citotoxicidade, atividade inibitória frente as formas epimastigota (cepa DM28c) e a tripomastigota (cepa Y) de Tripanosoma cruzi e atividade leishmanicida frente as formas amastigota (macrófagos RAW 264.7) e promastigotas de Leishmania amazonensis (cepa WHOM/00 LTB 0016) e Leishmania infantum (cepa MHOM/MA/67/ITMAP-263). De modo geral, os compostos finais apresentaram atividade antichagásica e antileishmania, tendo destaque para a tiossemicarbazona isoxazolínica p-OCH₃ 33d (IC₅₀ = 12,6 μM) que demonstrou ser mais ativa, frente a forma tripomastigota, que o benznidazol (IC₅₀ = 40,96 μM). Este mesmo composto apresentou uma citotoxicidade (C₅₀ = 250,22 μM) 4,4 vezes menor que a miltefosina (CC₅₀ = 56,67 μM) e demonstrou uma maior atividade leishmanicida.