Avaliação da atividade anticâncer e imunomoduladora de derivados da ftalimida : abordagens in vitro e in silico

Abstract

O câncer continua sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo, tendo causado 8,8 milhões de mortes apenas em 2015, sendo o câncer colorretal o terceiro mais prevalente. A talidomida é um composto sintético mais conhecido pelo seu envolvimento em um grande desastre farmacológico, após a sua indicação para o enjoo matinal em gestantes. Apesar desse notório episódio envolvendo efeitos teratogênicos, a talidomida foi redescoberta e atualmente está sendo utilizada para o tratamento de algumas doenças. Notavelmente, a estrutura da talidomida pode servir como um interessante esqueleto molecular para o desenvolvimento de novos derivados ftalimídicos, que podem apresentar uma vasta gama de efeitos farmacológicos, incluindo propriedade antineoplásica, epigenética, antiangiogênica e anti-inflamatória. O objetivo deste trabalho foi avaliar uma série de compostos análogos à talidomida quanto aos seus efeitos antitumoral e imunomodulatório através de abordagens in vitro e in silico. A série é constituída por 14 compostos, contendo um núcleo ftalimídico comum e variando em alguns substituintes. Os efeitos citotóxicos foram avaliados com três linhagens tumorais de câncer de cólon e em células Vero. A seletividade dos compostos para as células das linhagens tumorais também foi determinada. O ensaio por citometria com beads (CBA) foi utilizado para quantificação de citocinas dos perfis Th1, Th2 e Th17 em sobrenadantes de esplenócitos de camundongo estimulados com cada composto, nas respectivas CC₅₀, após 24 h, 48 h, 72 h e seis dias de incubação. Os compostos testados revelaram toxicidade e seletividade para as células das linhagens tumorais quando comparados à Talidomida, com valores de CC₅₀ variando entre 25 μL e 274,9 μL. Os compostos testados também demonstraram marcantes efeitos imunomodulatórios, especialmente na modulação de TNF e IL-10, citocinas chave no desenvolvimento e progressão do câncer colorretal. Para avaliar a possível correlação entre os efeitos in vitro e a proteína IKKβ, importante participante da rota de sinalização de NF-κB, foram realizados ensaios in silico. Através do método de docking molecular, foi possível descrever as interações moleculares entre os compostos da série AS e resíduos de aminoácidos no sítio ativo da proteína IKKβ, que demonstraram boa correlação com os resultados obtidos in vitro. Após análise de todos os resultados, o composto AS-11 destacou-se, apresentando melhor toxicidade, seletividade e elevada indução da redução da produção de TNF quando comparada aos demais compostos da série. Os resultados corroboram as atividades anticâncer e imunomodulatória dos análogos da talidomida, com uma possível interação com a proteína IKKβ, que necessitará ser melhor investigada.