Derivados nitrogenados planares: síntese, elucidação estrutural, docking e estudos de interação com o DNA e albumina do soro bovino

Abstract

As substâncias heterocíclicas planares vem recebendo amplo destaque na terapêutica das neoplasias, visto que apresentam extensa atividade antiproliferativa frente as mais diversas linhagens de células cancerígenas. Esta atividade deriva da capacidade de intercalação entre estes ligantes e o DNA, inibindo ação da topoisomerase IIα. Para obtenção dos compostos do estudo, lançou-se mão da simplificação molecular, que é uma estratégia da Química Medicinal que busca modificações estruturais de classes distintas de compostos para obtenção de novas moléculas menos complexas, com atividade terapêutica mais pronunciada. Foram sintetizados 17 novos compostos contendo os heteronúcleos quinolina, indol, pirrol, acridina e tiazolina, bem como tiossemicarbazonas, relatados na literatura como responsáveis por diversas atividades biológicas, dentre elas, antiproliferativas. Para tanto, foi planejada a obtenção de novos derivados indol-tiossemicarbazonas, pirrol-tiossemicarbazonas, quinolina-tiossemicarbazonas por reações entre aldeídos quinolínicos, indólicos e pirrólicos com a hidrazinacarbotioamida com rendimentos de 22% a 85%. Para obtenção das acridina-tiossemicarbazonas e acridina-tiazolinas foi realizada inicialmente a síntese das tiossemicarbazidas aromáticas, por meio da reação entre aril-isotiocianatos e hidrazina. Subsequentemente, as tiossemicarbazonas foram submetidas à reações com a acridina-9-carboxaldeído, obtendo-se as acridina-tiossemicarbazonas com rendimentos de 51% a 52%. Para obtenção das tiazolinas, as acridina-tiossemicarbazonas reagiram com a 2-bromoacetofenona, alcançando-se rendimentos de 35% a 77%. Os compostos foram caracterizados por RMN de ¹H e ¹³C, COSY, HSQC, FTIR, MALDI-TOF. Nos estudos de espectrofotometria e espectrofluorimetria dos ligantes com o ctDNA e a albumina do soro bovino (BSA), respectivamente, foram evidenciados interações por meio dos efeitos de hiper/hipocromicidade, bato/hipsocromicidade, Kb e Ksv. Nos ensaios de absorção, os derivados apresentaram constante de ligação intrínseca com o ctDNA entre 1 x 10⁴ M⁻¹ e 1 x 10⁶ M⁻¹, com destaque para os ligantes LqIT/JF-97 (indol), para o qual foi constatado um Kb de 7,3 x 10⁵ M⁻¹ e hipercromicidade de 84,12% e o LqIT/JF-102 (benzo[g]indol) para o qual foi constatado um Kb de 9,3 x 10⁵ M⁻¹ e hipercromicidade de 54,28%. Nos ensaios de fluorescência com a BSA, foram averiguados resultados de hipocromicidade que oscilaram entre 51,90% e 90,33%, bem como valores da constante de Stern-Volmer (Ksv), observados entre 0,08 x 10⁴ M⁻¹ e 2,94 x 10⁴ M⁻¹. Para estes resultados são enfatizados os ligantes LqIT/JF-74, LqIT/JF-98, LqIT/JF-99 e LqIT/JF-115, com valores de hipocromicidade de 90,33%, 89,73%, 90,04% e 89,83%, e valores de Ksv de 2,94 x 10⁴ M⁻¹, 2,46 x 1010⁴ M⁻¹, 1,73 x 10⁴ M⁻¹ e 2,08 x 10⁴ M⁻¹, respectivamente. Nos ensaios de docking molecular foi constatado que todos os ligantes interagem com as bases nitrogenadas do DNA e com o Trp²¹² da BSA por meio de empilhamento π-π, bem como por outras interações hidrofóbicas não covalentes. Assim, são propostos futuros testes mais refinados visando à atividade antiproliferativa dos derivados, bem como avaliar o tipo de morte celular provocam em células neoplásicas.