Estudo in silico e in vitro do incremento de solubilidade de complexos de inclusão epiisopiloturina e ciclodextrinas como alternativa inovadora no tratamento de doenças negligenciadas

Abstract

A epiisopiloturina (EPI), um alcalóide extraído do resíduo de produção da pilocarpina, tem demonstrado promissora atividade anti-leishmaniose e esquistossomicida in vitro (doenças negligenciadas). Entretanto, por se tratar de uma molécula candidata à fármaco, suas características físico-químicas ainda são pouco esclarecidas. A literatura indica ainda que EPI apresenta baixa solubilidade aquosa, podendo repercutir diretamente na sua absorção e biodisponibilidade. Uma das alternativas tecnológicas para incrementar tal propriedade é a complexação com ciclodextrinas (CDs), polímero capaz de interagir com o fármaco hidrofóbico, aumentando a solubilidade. Assim, este trabalho tem como objetivo a caracterização físico-química e validação de metodologia de quantificação, realizar os estudos de modelagem molecular para elucidação in silico das interações entre EPI:CD (βCD e HPβCD) e incrementar o perfil de dissolução da EPI atravez da obtenção de complexos de inclusão por diferentes técnicas: liofilização (LIO), malaxagem (MAL) e nebulização (NEB). De acordo com as técnicas de caracterização utilizadas: a análise por Infravermelho e o perfil térmico da EPI obtido estão de acordo com a literatura. A microscopia eletrônica de varredura e Difração de Raios-X evidenciam o comportamento cristalino. A obtenção da cinética de degradação térmica pelo método isoconvencional de Flynn, Wall e Ozawa revelou que tal método foi aplicável para a determinação da Energia de ativação(Ea) da EPI para as frações de conversão de 40, 50, 60 e 70%, cujos R² obtidos foram iguais a 0,99, atingido maior valor de Ea em 10%, referente a 128 Kj/Mol. O perfil de dissolução foi avaliado em pH 6,8 e neste a EPI se mostrou fracamente solúvel (± 33% dissolvido em 15 min). O método por UPLC foi otimizado e validado de acordo com a RDC 166/2017. Por modelagem molecular a formação do complexo de inclusão EPI: HPβCD se mostrou mais estável, devido à quantidade de pontos de interação entre as moléculas. Os três complexos obtidos (LIO, MAL e NEB) foram caracterizados pelas mesmas técnicas e atraves dos ensaios de dissolução viu-se um incrento de solubilidade semelhante entre eles (91,31% CIMAL; 93,76% CINEB e 90,86% CILIO em 10 min).Dessa forma, os resultados obtidos foram satisfatórios aos objetivos propostos, pois as três técnicas utilizadas são viáveis podendo estas serem utilizadas, servindo de base para a obtenção de nova terapia voltada para doenças negligenciadas.