Planejamento, síntese e atividade imunomoduladora de novos derivados tiazoquinolínicos em PBMCs do sangue periférico de voluntários saudáveis

Abstract

A síntese de moléculas híbridas é uma estratégia para obtenção de moléculas mais eficientes devido à união de núcleos farmacofóricos sabidamente relacionados a uma atividade farmacológica. Na literatura, existem trabalhos que comprovam a ação anti-inflamatória dos núcleos quinolínicos e tiazolidínicos, sozinhos e associados a outros núcleos. No tratamento para combater a inflamação é utilizado principalmente anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e glicocorticoides, relacionados a efeitos adversos, sendo os principais: dano gastrointestinal e osteoporose, respectivamente. O presente trabalho tem por finalidade o planejamento, síntese e caracterização de novos derivados tiazoquinolínicos – híbrido com núcleo tiazolidínico e quinolínico – a elucidação estrutural dessas moléculas e a modulação de citocinas relacionadas a cascata inflamatória. A elucidação molecular de todos os compostos coube à técnicas de RMN¹H e ¹³C, IV, HPLC e MALDI-TOF/MS. Foram sintetizadas cinco novas moléculas híbridas da série LPSF/ZKD, após a elucidação estrutural das moléculas, três dessas, LPSF/ZKD2, LPSF/ZKD4 e LPSF/ZKD7, nas concentrações de 50μM e 100μM, foram aprovadas com viabilidade superior a 90%, no teste de citotoxicidade pela metodologia MTT. Esses mesmos compostos foram submetidos a testes de modulação das citocinas IFN-γ, IL-17A, IL-6 e IL-10, titulando-as no sobrenadante de cultura de 48h de PBMCs de voluntários sadios, através da técnica de ELISA sanduíche. Na etapa de modulação de citocinas os compostos tiazoquinolínicos parecem reduzir a produção de citocinas IL-10, IL-6, IFN-γ e resultados menos expressivos para a IL-17A, nas duas concentrações, no entanto, não se encontrou significância nos valores de redução, provavelmente em decorrência da baixa amostragem, n=3. Os compostos LPSF/ZKD2 50μM e LPSF/ZKD4 100μM apresentaram melhores resultados de inibição em comparação ao mitógeno (CD3/CD28), sendo para IL-6 - 94% e 96%, enquanto para IFN-γ – 62% e 77%, respectivamente por composto. Sendo assim, por possuir perfil anti-inflamatório, esses compostos podem ser futuramente explorados em ensaios de amostras de PBMCs de pacientes com doenças inflamatórias e testes in vivo em modelo animal para uma melhor avaliação como modulador de citocinas e sua possível intervenção nessas enfermidades.