“Click chemistry” : síntese, relação estrutura-atividade e avaliação in vitro de compostos híbridos inéditos de derivados de 1,2,3-triazol contra Trypanosoma cruzi

Abstract

A doença de Chagas, causada pelo protozoário flagelado Trypanosoma cruzi, é uma das doenças endêmicas mais relevantes da América Latina. O tratamento atual da doença de Chagas é baseado no uso do nifurtimox (NFX) e o benznidazol (BNZ), ambos com eficácia limitada no estágio crônico da doença e severos efeitos colaterais. Essas desvantagens nos levaram a investigar novos compostos líderes mais seletivos e de baixo custo. Desta forma, os derivados de 1,2,3-triazóis demonstraram ser promissores. Neste trabalho, objetivamos investigar o potencial de quatro derivados híbridos de 1,2,3-triazol, obtidos por click chemistry contra T. cruzi. O derivado de ftalimida-1,2,3-triazol, FT1 demonstrou significativa atividade tripanocida e baixa citoxicidade para células do exsudato peritoneal (CEP) e células Vero, com um índice de seletividade (Ise) > 5 para as formas tripomastigota e amastigota. No entanto, os derivados NT1, FT2 e FT3 apresentam ISe ≤ 4. Para investigar os efeitos do FT1 sobre a fisiologia mitocondrial do parasita, foi utilizada a Rhodamina 123. Nossa análise por citometria de fluxo mostrou que o tratamento das formas tripomastigotas com FT1 induziu uma hiperpolarização da mitocôndria em concentrações mais baixas, enquanto uma diminuição dose-dependente no potencial da membrana mitocondrial foi observada em concentrações mais altas dessa molécula. A diminuição do potencial da membrana mitocondrial foi seguida por um aumento na produção de EROs nessa organela, conforme observado pela marcação com MitoSox. O tratamento do FT1 também induziu alterações ultraestruturais, compatíveis com a perda da viabilidade do parasita e morte celular. Nossas análises de docking molecular indicaram o FT1 como um provável inibidor da tripanotiona redutase e da proteína CYP51, as quais são essenciais para a viabilidade do T. cruzi. Em conjunto, nossos resultados mostraram que o FT1 foi eficaz contra as formas tripomastigota e amastigota de T. cruzi, com alta seletividade contra esse parasita. Nossos resultados sugerem o uso do (FT1), como possível agente quimioterápico contra a doença de Chagas.