Avaliação farmacológica do perfil Leishmanicida in vitro e in sílico de derivados espiro-acridínicos

Abstract

As leishmanioses fazem parte do grupo das doenças tropicais negligenciadas, constituindo um grave problema de saúde pública devido sua alta incidência principalmente nas Américas. Devido ao escasso arsenal de fármacos para o tratamento desta doença, além das reações adversas e ao aparecimento de resistência do parasito aos medicamentos preconizados, buscou-se a síntese de 4 novos derivados espiro-acridinicos partindo-se da estruturas não substituídas AMTAC-1 e ACMD-1 para avaliar a antividade leishmanicida nas formas promastigotas e amastigotas axênicas do parasita, sua citotoxicidade em hemácias, células Vero e macrófagos, seu possível mecanismo de ação por regulação das respostas Th1, Th2, Th17, expressão de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, além de análises in sílico de ancoragem molecular e ADME-Tox. Este trabalho relatou a atividade antipromastigota (IC50PRO entre 0,05 e 13,8 µM para L. infantum e IC50PRO entre 0,73 e 234,95 µM para L. amazonensis) de seis derivados espiro-acridinicos, AMTAC-1, AMTAC-2, AMTAC-6, ACMD-1, ACMD-3 e ACMD-6, com satisfatória hemocompatibilidade (HC50>400 µM). A atividade amastigota axênica, citotoxicidade em macrófagos, perfil imunomodulador, ancoragem molecular e ADME-Tox foi realizado apenas para os compostos AMTAC-2 e ACMD-3 em L. amazonensis, por serem os compostos mais promissores nos testes antipromastigotas com IC50PRO 0,73 e 10,95 µM, respectivamente. O AMTAC-2 (IC50AMA 13,50µM, CC50macrof 569,50 µM e IS 39,6), aumentou a expressão de espécies reativas de oxigênio e o ACMD-3 (IC50AMA 10,47µM, CC50macrof 27,22 µM e IS 2,6) demostrou modulação positiva da IL-17A, espécies reativas de oxigênios e nitrogênio. Os estudos de ancoragem demostraram o AMTAC-2 com possível perfil multi-alvo, com efetividade principalmente para Tripanotiona redutase (score 71,42 PDB 4APN) e os estudos ADME possibilitaram predizer que estes compostos têm bom potencial para administração oral e/ ou tópica. Sendo assim, o AMTAC-2 apresenta-se como a molécula mais promissora para atividade leishmanicida nas duas formas do parasita, com boa seletividade e baixa toxicidade, além de um possível perfil multi-alvo que deve ser melhor investigado ampliando os estudos para outros potenciais alvos e mecanismos de morte celular no parasita.