Desenvolvimento e otimização de sistemas multiparticulados (Pellets) contendo fármaco Aciclovir

Abstract

O herpes vírus tipo 1 (HSV-1) e herpes vírus tipo 2 (HSV-2) são responsáveis por causar infecções em 60-90% da população adulta mundial, com manifestações clínicas que incluem herpes labial, genital, ocular, encefalites e doenças linfoproliferativas, onde os pacientes mais acometidos são os imunocomprometidos. O aciclovir é um fármaco análogo nucleosídeo amplamente utilizado no tratamento das infecções causadas pelo HSV-1 e HSV-2. No entanto, devido às propriedades farmacocinéticas deste fármaco, que incluem baixa biodisponibilidade oral (10-30%) e curta meia-vida plasmática, faz-se necessário uma alta frequência de administrações, as quais são acompanhadas de efeitos adversos e diminuição da adesão ao tratamento pelos pacientes. Uma forma de driblar esta problemática consiste na utilização de sistemas multiparticulados, visto que estes apresentam vantagens tecnológicas e biofarmacêuticas quando comparados com sistemas monolíticos convencionais. Dentre os sistemas multiparticulados, os pellets são as formas mais populares devido à sua morfologia esférica e propriedades mecânicas e de fluxo superiores. Uma das metodologias mais utilizadas na obtenção dos pellets é a técnica de extrusão-esferonização. No entanto, por ser um processo que envolve múltiplas etapas, variáveis experimentais podem ser otimizadas, utilizando ferramentas estatísticas de Design Experimental (DoE), para obter materiais com as características desejáveis. Com isso, o objetivo deste trabalho foi de realizar o desenvolvimento e a otimização da obtenção dos pellets, contendo o fármaco aciclovir, obtidos por extrusão-esferonização, utilizando um design experimental do tipo central composto. Para isso, os fatores definidos foram velocidade de rotação (rpm) e tempo de permanência no esferonizador (segundos), em dois níveis diferentes, guiando a obtenção de 14 lotes de bancada de pellets. O aciclovir e os excipientes foram caracterizados por meio diferentes técnicas analíticas. Os pellets obtidos foram avaliados em relação ao rendimento alcançado, teor de fármaco, distribuição de tamanho e propriedades de fluxo. Dentre os resultados obtidos, as caracterizações físico-químicas indicaram a natureza química do fármaco, excipientes e obtenção bem-sucedida de pellets. A obtenção de pellets por meio da técnica de extrusão-esferonização permitiu a obtenção de sistemas multiparticulados com propriedades de fluxo desejáveis e estreita faixa de distribuição de tamanho. A utilização da ferramenta de design experimental (DoE) do tipo central composto permitiu otimizar a obtenção dos pellets e os resultados obtidos indicaram que, para os fatores selecionados nos níveis aplicados neste estudo, tais variações apresentaram respostas estatisticamente significativas apenas na determinação do rendimento obtido pela técnica de extrusão- esferonização. Os parâmetros operacionais de velocidade de rotação e tempo de esferonização que permitiram a obtenção de um melhor rendimento dos pellets é de 741 rpm e 132 segundos, respectivamente. Quanto ao perfil de liberação do ACV, os pellets foram capazes de modular a liberação do fármaco devido à ação dos componentes de sua matriz de excipientes, mais especificamente da celulose microcristalina. Além disso, a adição do polímero etilcelulose como agente de revestimento contribuiu, de maneira sinérgica, na modulação da liberação do princípio ativo, proporcionando um perfil de liberação mais lento do que o apresentado pelos pellets sem revestimento.