Avaliação das atividades antinociceptiva e anti-inflamatória de derivados Ixasolina-Acilhidrazonas em diferentes modelos murinos

Abstract

A inflamação é definida como mecanismo comum a várias doenças em resposta a danos físicos e/ou químicos, patógenos, injúrias tóxicas, isquemia ou autoimunes e caracteriza-se como um processo cuja finalidade é proteger o organismo. Em resposta, o organismo exibe algumas reações conhecidas como sinais cardinais da inflamação, entre os quais destaca-se a dor. A dor ocorre devido a sensibilização das fibras sensoriais mediada por substâncias responsável por proporcionar uma sensação desagradável. Tentativas em desenvolver novos fármacos como alternativa terapêutica a farmacoterapia já existentes é motivada devido a efeitos adversos causados pelos anti-inflamatórios disponíveis. Neste contexto, este trabalho objetivou-se em avaliar as atividades anti-inflamatória e antinociceptiva de um novo derivado isoxazolina-acilhidrazona (R-151). Para avaliação da atividade anti-inflamatória foi realizado o modelo de pleurisia induzida por diversos agentes flogísticos, com determinação de citocinas (IL-1β e TNF-α), óxido nítrico (NO) e mieloperoxidase (MPO); enquanto que para a avaliação da nocicepção, empregou-se o modelo de contorções abdominais induzido por ácido acético e o teste da formalina. No teste da pleurisia induzida por carragenina todas as doses testadas (1, 10 e 100 mg/kg) inibiram a migração de leucócitos polimorfonucleares (PMN) em 62%, 72% e 74%, respectivamente. O fármaco utilizado como padrão foi a dexametsona (0,5 mg/kg), que inibiu a migração de PMN em 68%. Em relação a determinação dos níveis de NO e MPO todas as doses testadas demonstraram inibição significantes quando comparados ao grupo controle, os resultados provenientes das dosagens de citocinas IL-1β e TNF foram igualmente satisfatórios em todas as doses testadas. O R-151 também reduziu o número de PMN em 48,5%, 53,7%, 58,7% e 69,1% na pleurisia induzida por zimosano, histamina, bradicinina e substância P, respectivamente. Na pleurisia induzida por histamina o fármaco utilizado como padrão é a terfenadina (25 mg/kg) que apresentou 63,9% de inibição de PMN. Para os demais agentes indutores da inflamação, foi utilizado como controle a dexametasona (0,5 mg/kg) apresentando estes 67,3%, 87,9%, 48,2%, de inibição de PMN na pleurisia induzida por zimosano, bradicinina e substância P, respectivamente. No teste de contorções, o R-151 reduziu o número de contorções abdominais em 16%, 49% e 41%, respectivamente. O fármaco padrão (ibuprofeno 10 mg/kg), apresentando um percentual de 48% de inibição. No teste de formalina, o R-151, na dose de 10 mg/kg, reduziu o número de lambidas na pata em 28% e de 55% na primeira e segunda fase respectivamente, e não apresentou diferenças estatisticamente significativas quando comparação ao fármaco padrão, dexametasona (0,5 mg/kg). Mediante aos resultados apresentados nos experimentos de pleurisia induzida por carragenina e de contorções abdominais por ácido acético, foi eleita a dose de 10mg/kg da R-151 para dar continuidade aos estudos realizados posteriormente (formalina, pleurisia induzida por vários agentes flogísticos e avaliação da atividade expectorante) devido esta ser a mais eficaz dentre as testadas. Os resultados indicam que o derivado isoxazolina-acilhidrazona R-151 apresentou atividades anti-inflamatória e antinociceptiva promissoras na redução do recrutamento de PMN, citocinas pró inflamatórias como IL1β, do TNF e do MPO, provavelmente inibindo a cascata de eventos envolvidos no processo inflamatório e álgico.