Avaliação da expressão de genes do metabolismo lipídico no microambiente tumoral e sua correlação prognóstica em pacientes com cancer de mama

Abstract

O câncer de mama é a doença neoplásica mais incidente em mulheres no mundo e no Brasil. O microambiente tumoral, constituído pelas células neoplásicas, não-neoplásicas e matriz extracelular adjacente, apresenta grande importância na progressão e resistência ao tratamento do câncer ao fornecer um ambiente propício para o desenvolvimento tumoral. O metabolismo lipídico é de suma importância nesse contexto por ser utilizado pelas células tumorais para produção de energia, estruturas e produtos essenciais na multiplicação, resiliência e disseminação celular. Em contrapartida, células imunes inseridas no mesmo microambiente também são dependentes de lipídios para diversas funções, com efeitos pró-inflamatórios ou anti-inflamatórios, a depender da estimulação recebida. Apesar dos avanços científicos recentes, existem ainda muitas lacunas a respeito destes mecanismos para que possam ser explorados como sinalizadores de prognóstico, risco elevado de progressão ou até mesmo para fins terapêuticos. Este estudo analisou amostras de câncer de mama de pacientes submetidas à cirurgia, realizando a extração de RNA dos fragmentos tumorais para avaliar por meio de PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR) a expressão dos genes CD36, Acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (ACADL), Glicerol-3-fosfato aciltransferase 4 (GPAT4) e carnitina palmitoiltransferase 1a (CPT1a), envolvidos no metabolismo lipídico de células tumorais e imunes, além de Arginase 1 (ARG1) expresso por macrófagos associados ao tumor (TAMs). Avaliamos a correlação da expressão desses genes com os diferentes estágios e subtipos tumorais. Além disso, estudamos por meio de banco de dados as diferenças na dependência do metabolismo lipídico entre TAMs e macrófagos glandulares em um modelo murino de câncer de mama com expressão do receptor do fator de crescimento epitelial humano 2 (HER2). Observamos queda nos níveis de expressão relativa de ACADL nas portadoras de câncer de mama, enquanto GPAT4 e CPT1a encontraram-se elevados significativamente, mostrando uma associação importante entre o metabolismo lipídico e uma atividade imune permissiva ao desenvolvimento tumoral. Adicionalmente, o GPAT4 associa-se positivamente aos tumores HER2, apesar de inversamente proporcional à sua progressão. Também constatamos que o perfil lipídico dos TAMs em modelo murino de câncer de mama também apresenta alterações importantes comparados aos macrófagos glandulares, de maneira própria, com a diminuição de CD36, por exemplo. Como desfecho, pudemos ampliar o conhecimento a respeito dos mecanismos envolvidos na progressão tumoral, que envolve vias do metabolismo lipídico no microambiente tumoral, tanto em células tumorais como em TAMs.