Desenvolvimento e avaliação do desempenho de formulações ungueais à base de ciclopirox olamina

Abstract

A Onicomicose (ONC) é uma infecção fúngica crônica da unha, com prevalência global estimada em 5,5% no ano de 2017. Os efeitos desta infecção, quando não tratada, podem incluir dor, infecções bacterianas secundárias, incapacidade de usar sapatos, baixa autoestima e constrangimento emocional devido à desfiguração das unhas afetadas. A unha é a barreira mais resistente da estrutura ungueal para a penetração de fármacos, devido a sua composição e a presença de muitas pontes dissulfeto que interligam as fibras de queratina. Isto está, portanto, diretamente relacionado a baixa eficácia do tratamento com antifúngicos (AFs) tópicos. Diante disto, os AFs orais são ainda, amplamente utilizados. Estes, por sua vez, causam diversos efeitos colaterais, e riscos significativos quanto às interações medicamentosas. O Ciclopirox (CPO), primeiro fármaco disponível no mercado internacional e brasileiro, para tratamento tópico da ONC na forma de esmalte 8%, apresenta amplo espectro de ação, sendo um agente fungicida e fungistático. Porém, estes esmaltes apresentam grandes limitações e, apesar de facilmente aplicados, como são baseados no uso de solventes orgânicos que evaporam, deixam na placa ungueal o fármaco cristalizado que é incapaz de particionar ou difundir para o leito ungueal, diminuindo assim a sua eficácia. Diante disto, o objetivo do trabalho foi desenvolver e avaliar o desempenho de formulações ungueais de base aquosa, simples, de baixo custo e mais eficazes que aquelas disponíveis comercialmente. A relevância da microporação ungueal como auxiliar na permeação e a eficácia microbiológica in vitro também foram investigadas. Para tanto, a solubilidade do CPO foi avaliada em diferentes solventes e formulações gelificadas contendo 8 e 16% de ativo foram desenvolvidas. Foram realizadas avaliações de liberação (IVRT) em 3 diferentes tipos de membranas artificiais e permeação ungueal (IVPT) mediante recortes de unhas humanas, obtidas de voluntários saudáveis, após consentimento livre informado. Células verticais de difusão de Franz com e sem adaptadores de unha foram empregados nesses ensaios. No IVPT foram realizados dois arranjos de testes, no primeiro foi aplicada uma dose múltipla em unhas não poradas (MD-NP) e no segundo, foi aplicada uma dose única em unhas microporadas (SD-MP) com o dispositivo Hydra.needleTM️. Ambos os estudos tiveram duração de 14 dias, seguido da quantificação do fármaco no líquido receptor e recuperação do fármaco na unha. Como resultados, o CPO apresentou alta solubilidade nas misturas de solventes quando comparados a estes isoladamente; a quantidade cumulativa liberada de CPO através das membranas hidrofílica e de silicone foi significativamente diferente entre as formulações geleificadas e o produto referência (Micolamina®️). Após os experimentos iniciais de IVPT utilizando duas formulações e testando os dois arranjos de testes (MD-NP e SD-MP), os resultados sugeriram que a combinação da microporação ungueal com dose única do produto favoreceria a permeação do fármaco e, portanto, as demais formulações foram testadas com o arranjo SD-MP. Todas as formulações, exceto GH1, apresentaram retenção de CPO significativamente maior que a Micolamina®️. Nos experimentos SD-MP, a passagem do fármaco através da unha, deixou clara a importância da microporação enquanto um promotor físico de permeação, simples, seguro e passível de padronização. Em consistência com os resultados de IVPT, a porcentagem de inibição da atividade de T. rubrum observada com unhas microporadas para formulações de gel foi maior do que o determinado para unhas não poradas. No entanto, a microporação não modificou o efeito inibitório causado pela Micolamina®️. Os resultados mostraram que as novas formulações aqui propostas disponibilizaram o fármaco de forma mais eficiente quando comparados ao esmalte comercial e sugerem que mais estudos devem ser realizados com as melhores formulações desenvolvidas e que um dispositivo específico de microporação da unha deve ser projetado.