Novos derivados N-acilhidrazônicos como potenciais fármacos duais com atividades anti-inflamatória e antimicrobiana

Abstract

Os derivados N-acilhidrazônicos são estruturas amplamente utilizadas na química medicinal devido à sua facilidade de síntese e por exibirem um amplo leque de atividades farmacológicas descritas na literatura. O objetivo da pesquisa foi avaliar o possível efeito dual de derivados N-acilhidrazônicos JR-13, JR-15, JR-17 e JR-18 como anti-inflamatórios e antimicrobianos. A atividade antimicrobiana foi testada frente a microrganismos Gram-positivos, Gram-negativos, leveduras e isolados clínicos. A atividade citotóxica foi avaliada em células normais e a atividade anti-inflamatória foi avaliada em modelo animal de lesão pulmonar aguda (LPA) induzida por lipopolissacarídeo (LPS). Na avaliação da atividade antimicrobiana, os resultados obtidos para bactérias e leveduras para a Concentração Inibitória Mínima variaram de 250 e 150 μg/mL, respectivamente, Concentração Bactericida Mínima e Concentação Fungicida Mínima variaram de 500 e 250 μg/mL, respectivamente. Na avaliação da inibição da bomba de efluxo, os derivados JR-15 e JR-18 apresentaram resultados sugestivos como inibidores de bomba de efluxo para as cepas testadas, sendo o JR- 15 para a NorA e Tet(k) e o JR-18 para NorA e MsrA. Os derivados não apresentaram alterações sugestivas de toxicidade in vitro e in vivo. Na atividade anti-inflamatória in vitro houve inibição da produção de NO e baixa produção de IL-18 e TNF-α. No modelo da LPA, os derivados JR-13, JR-15, JR-17 e JR-18 reduziram a migração celular com porcentagem de inibição da inflamação de 62,8%; 40,9%; 83,2% e 86,9%, respectivamente, em relação ao controle. Os derivados também reduziram as concentrações de NO no lavado broncoalveolar e atividade da MPO e MDA no tecido pulmonar. O efeito anti-inflamatório foi confirmado através das análises histológicas do tecido pulmonar e na análise imuno-histoquímica foi observado a diminuição da reatividade para os marcadores COX-2 e iNOS. Os derivados JR17 e JR18 diminuíram os níveis das citocinas inflamatórias IL-6, IL-18 e TNF-α e aumentaram os níveis das citocinas anti-inflamatórias IL-4 e IL-10. Conclui-se que os derivados JR-13, JR-15, JR-17 e JR-18 apresentaram atividade antimicrobiana para as cepas testadas e atenuaram a indução de várias características patogênicas importantes da LPA induzida pelo LPS, sugerindo uma ação dual como anti-inflamatórios e antimicrobianos, e como baixa toxicidade, especialmente o JR-18.