Impacto da lesão renal aguda induzida por isquemia-reperfusão na fibrose renal e na disfunção de órgãos distantes

Abstract

A lesão renal aguda (LRA) pode se estabelecer de maneira rápida, porém é potencialmente reversível. Contudo, quando não controlada e tratada adequadamente, a LRA pode predispor ao desenvolvimento de fibrose renal e favorecer a evolução da injúria para doença renal crônica (DRC). Além disso, a LRA também impacta a função de órgãos distantes, incluindo coração e fígado. O sistema imune e a NADPH oxidase são mediadores de lesão em múltiplos órgãos, e são estimulados pela LRA. Diante disso, investigamos se o tratamento com o imunossupressor e com o inibidor da NADPH oxidase são capazes de prevenir os efeitos da LRA induzida por isquemia reperfusão (IR) na fibrose renal, bem como na lesão de órgãos distantes, como coração e fígado. Ratos Wistar (300-400 g) foram submetidos a LRA induzida por 30 minutos de isquemia renal bilateral seguida de 24h de reperfusão (IR). Esses animais foram divididos em três grupos: um grupo tratado com veículo (IR, n=8); um grupo tratado com o imunossupressor micofenolato de mofetila (MMF) (30 mg/kg de peso corpóreo, via intraperitoneal) (IRM, n=8); e um grupo tratado com o inibidor da NADPH oxidase apocinina (100 mg/kg de peso corpóreo, na água de beber) (IRA, n=8). Um grupo de animais foi submetido a uma simulação da cirurgia (grupo Sham, n=8). Os tratamentos com apocinina e MMF foram administrados em dose única 24 horas antes da IR. A IR renal induziu elevação da deposição renal de colágeno e o conteúdo de α-SMA, reduziu o conteúdo de nefrina, bem como, elevou os marcadores de estresse oxidativo, e aumento a atividade e conteúdo proteico da MMP-2, a atividade da MMP-9 e o conteúdo proteico de TGF-β1. A IR renal também elevou os marcadores séricos de lesão cardíaca e hepática, desregulou a atividade das ATPases cardíacas transportadoras de Na+ e C2+, e elevou o estresse oxidativo cardíaco e hepático através da inibição de enzimas antioxidantes e ativação da NADPH oxidase. Os tratamentos com MMF e apocinina preveniram a grande maioria das alterações induzidas pela IR renal no rim, coração e fígado. Nossos dados sugerem um papel importante do sistema imune e da NADPH oxidase em mecanismos de deposição de tecido fibrótico mediados pela via TGF-β1-->MMP-2 e -9, bem como, a importância desses mediadores de lesão na indução da disfunção cardíaca e hepática em quadros de LRA.