Descrição clínico-epidemiológica da esporotricose humana e avaliação de híbridos moleculares de 2-isoxazolina aza-bicíclica com potencial anti-sporothrix

Abstract

A esporotricose é uma doença endêmica de regiões tropicais e subtropicais causada por espécies do clado clínico de Sporothrix schenckii. Em Pernambuco, S. brasiliensis é a espécie mais prevalente. Essa micose se desenvolve a partir da inoculação do agente etiológico por meio de um trauma transcutâneo e suas principais manifestações são divididas em cutânea fixa, cutânea linfática, cutânea disseminada e extracutânea. Atualmente, a ocorrência da esporotricose humana está intimamente relacionada à esporotricose animal, sobretudo a felina. A transmissão zoonótica acontece principalmente em centros metropolitanos. Para tratar a esporotricose, os principais medicamentos são o itraconazol e a anfotericina B. Apesar de ambos apresentarem boa resposta terapêutica, eles possuem uma série de efeitos adversos e toxicidade acentuada. Além disso, casos de falha terapêutica e resistência a esses fármacos já foram reportados na literatura. Sendo assim, faz-se necessária a busca por alternativas para agregar o tratamento da esporotricose. Híbridos moleculares contendo isoxazolina e hidrazonas são candidatos potenciais, uma vez que possuem ação antifúngica frente a diferentes espécies. O objetivo deste trabalho foi identificar híbridos moleculares de 2-isoxazolina aza-bicíclica com elevado potencial inibitório, isoladamente ou em combinação com a anfotericina B, frente a isolados clínicos de Sporothrix spp. Para isto, a aprovação do comitê de ética em pesquisa com seres humanos foi obtida. A partir de então, isolados de Sporothrix sp. foram coletados no Serviço de Dermatologia do Hospital das Clínicas da UFPE. Os dados clínico-epidemiológicos também foram analisados.Após o crescimento fúngico em cultura, os táxons foram identificados por sequenciamento parcial do gene da calmodulina e análise filogenética. Também foi realizado o teste de susceptibilidade antifúngica segundo o protocolo M38-A2 do Clinical & Laboratory Standards Institute com itraconazol, anfotericina B e 10 híbridos moleculares de 2-isoxazolina aza-bicíclica-hidrazona. Após a obtenção do perfil de susceptibilidade, os hibridos com menores valores de concentração inibitória mínima foram selecionados para serem submetidos ao teste de interação híbrido/anfotericina B por meio da metodologia de tabuleiro de xadrez. Todos os 30 isolados coletados foram identificados como S. brasiliensis. O perfil clínico-demográfico obtido revelou maior frequência da esporotricose em mulheres adultas, predomínio das manifestações clínicas cutâneas, e destaque para a forma extracutânea ocular. A distribuição geográfica da esporotricose foi maior em áreas urbanas e o contato com gato infectado por Sporothrix sp. foi um importante fator de risco para o desenvolvimento da doença nos pacientes estudados. Quanto ao perfil de susceptibilidade, 100% das cepas foram caracterizadas como selvagens para itraconazol e 33% das mesmas se enquadraram como não-selvagens para anfotericina B. Todos os híbridos moleculares foram capazes de inibir mais de 90% do crescimento fúngico. O híbrido R-128 apresentou atividade sinérgica com a anfotericina B, sendo assim capaz de reverter a resistência encontrada na cepa HC 09. Portanto, híbridos moleculares de isoxazolina aza-bicíclica-hidrazonas são compostos promissores para incorporar o tratamento da esporotricose devido à sua ação anti-Sporothrix.