Avaliação da atividade anticâncer e mecanismo de ação de derivados imidazolidínicos

Abstract

O câncer é um grave problema de saúde pública em escala mundial, sua incidência tem aumentado devido à crescente exposição da população a fatores de risco e ao aumento da expectativa de vida. A quimioterapia é a modalidade de tratamento que atua de maneira sistêmica e a mais empregada, contudo, sabe-se que a maioria dos agentes quimioterápicos podem acarretar diferentes graus de toxicidade em células normais. O que torna necessário o desenvolvimento de novas terapias. Nesse contexto os derivados imidazolidínicos são agentes heterocíclicos importantes, devido a sua capacidade de apresentar efeitos biológicos já conhecidos, como anticonvulsivante, antiparasitário, imunomodulador e, especialmente, anticâncer. Baseado nisso, o presente estudo avaliou a atividade anticâncer in vitro de dez novos derivados imidazolidínicos e seus possíveis mecanismos de ação. Na avaliação in silico através da plataforma SwissADME e SwissTarget, todas as moléculas apresentam alta polaridade, boa solubilidade em água, ausência de violações dos princípios de Lipinski, e características de bioatividade, estas sugerem a possibilidade de aplicações anticâncer. Foi observado nos resultados in sílico que todas as moléculas possuem alta absorção gastrointestinal e excreção renal, e possuem as proteínas do tipo quinases como alvos com os quais têm maior afinidade. No ensaios in vitro, frente as PBMCs todos os derivados imidazolidínicos não apresentaram citotoxicidade com concentrações iguais e menores que 100μM, apresentando viabilidade celular superior a 100%. Frente às células tumorais de câncer de próstata (Du145), câncer de pâncreas (MiaPACA2) o composto LPSF/MG-2 apresentou CI50 entre 17,19 ± 1,11μM a 45,92μM ±1,31, respectivamente. O composto LPSF/MG-3 apresentou CI50 de 65,64μM na linhagem de câncer de pâncreas (Panc1). A molécula de LPSF/MG-4 apresentou CI50 de 29,9± 2,3μM na linhagem Du145. A molécula LPSF/MG-7 apresentou atividade para todas as linhagens pesquisadas com concentrações CI50 entre 13,92± 2,3μM a 55,93 ± 3,1μM,sendo observado efeito significativo de retardo da migração celular, redução da formação de clones pelos compostos LPSF/MG-2, LPSF/MG-3 e LPSF/MG-7 nas respectivas linhagens celulares. Identificou-se ainda que os compostos LPSF/MG-2 e LPSF/MG-7 foram capazes de causar a parada do ciclo celular na fase Sub-G0 e induzir morte celular. No ensaio de docking molecular foi evidenciado a interação da LPSF/MG-7 com sítio ativo da proteína alvo VEGFR2. No Ensaio de RTqPCR em estudos primários a esta pesquisa foram evidenciados que a molécula de LPSF/MG-7 demonstrou maior expressão da Caspase 3 e 7, assim como das moléculas pro-apoptóticas BID e BAX. Assim, os derivados sintetizados e aplicados neste estudo são estruturas com atividade anticâncer, se destacando a LPSF/MG-2 e LPSF/MG-7 com resultados interessantes, que sugerem potencial para aprofundamento de ensaios e possíveis aplicações terapêuticas como novas moléculas anticâncer.