2-N-Alquilpiridinioporfirinas de Zn(II) E Mn(III) contra a Leishmaniose : da terapia fotodinâmica ao tratamento redox-ativo

Abstract

O tratamento da leishmaniose enfrenta desafios quanto a efeitos adversos e resistência medicamentosa, instigando a busca por alternativas terapêuticas. Este estudo objetivou investigar duas 2-N-alquilpiridinioporfirinas contra a leishmaniose: ZnTnHex-2-PyP4+ (ZnP hexil) e MnTE-2-PyP5+ (MnP etil), explorando seus distintos mecanismos de atuação. Enquanto a ZnP hexil é um fotossensibilizador (FS) e exerce efeito fotodinâmico, a MnP etil possui ação redox-ativa na presença de ascorbato (Asc). A terapia fotodinâmica (TFD) mediada por ZnP hexil em promastigotas foi avaliada por ensaios de viabilidade e potencial de membrana mitocondrial, estudo da interação FS–parasito e análise morfológica. A ação fotodinâmica em amastigotas e a citotoxicidade em macrófagos também foram investigadas. A TFD-(ZnP hexil) foi aplicada em camundongos BALB/c infectados com Leishmania amazonensis, os quais foram distribuídos em 3 grupos (1, 2 ou 3 sessões de TFD), sendo avaliados o número de sessões e o tempo de intervalo entre elas, tendo camundongos não tratados como controle. A carga parasitária foi quantificada por bioluminescência, e a espessura da pata infectada e a análise nociceptiva foram monitoradas. Para MnP etil/Asc, a proliferação de promastigotas Leishmania spp., a toxicidade em células de mamífero e o envolvimento de H2O2 na ação redox-ativa foram analisados. Houve inativação fotodinâmica total e imediata de promastigotas com ZnP hexil, com potencial acúmulo do FS na mitocôndria. Os efeitos fotodinâmicos incluíram despolarização mitocondrial, alterações morfológicas e reduções significativas no número de amastigotas L. amazonensis/macrófago (64%) e no índice de infecção (70%), sem toxicidade considerável para macrófagos. No estudo in vivo, o protocolo com 3 sessões semanais se mostrou mais promissor quanto aos parâmetros analisados. Houve diminuição significativa (ca. 1 log10) da carga parasitária, em relação ao controle, em um modelo murino com alta susceptibilidade à progressão da doença. Não foram observadas mudanças para sensibilidade nociceptiva e espessura da pata infectada. Por fim, L. amazonensis foi a espécie mais sensível à MnP etil/Asc, com 88% de redução na proliferação celular, após 48 h. Não foi observada toxicidade para células de mamífero. Experimentos na presença da catalase sugeriram que o efeito antiparasitário do sistema MnP etil/Asc é mediado majoritariamente por H2O2. Assim, a TFD-(ZnP hexil) e o tratamento redox-ativo com MnP etil/Asc destacam a versatilidade dessas porfirinas e o potencial das abordagens desenvolvidas como alternativas terapêuticas inovadoras contra a leishmaniose.