Análise in silico de genes superexpressos na esclerose múltipla secundária progressiva : busca de perfis patogênicos e potenciais biomarcadores

Abstract

A esclerose múltipla (EM) é uma doença neurodegenerativa que afeta em torno de 2,8 milhões de pessoas no mundo, sendo a maioria adultos em idade ativa. Os distúrbios moleculares causadores da sua patogênese seguem incertos, mas sabe-se que linfócitos participam na destruição autoimune da bainha de mielina, prejudicando o envio de sinais nervosos à periferia do corpo. Sintomas motores, visuais, cognitivos e psicológicos fazem parte do conjunto de perturbações fisiológicas da doença. Quatro fenótipos clínicos são observados, dos quais a esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) apresenta um diagnóstico mais complexo. Como resultado, é comum haver atrasos no diagnóstico e exposição a terapias pouco eficazes no controle da progressão, o que gera efeitos colaterais indesejáveis e ônus econômico. Sabendo que os eventos clínicos na condição são precedidos por eventos moleculares, o objetivo deste estudo foi caracterizar seu perfil molecular para identificar genes e vias biológicas desregulados positivamente em lesões da EMSP. Para tanto, foram usados conjuntos de dados transcriptômicos depositados no MS Atlas, referentes a lesões da EMSP do tipo ativa, inativa, crônica ativa, remielinizante e substância branca de aparência normal (NAWM). Os plug-ins String-App e MCODE foram executados no Cytoscape para a identificação de redes de interação e clusters. A plataforma g:Profiler realizou o enriquecimento funcional de vias. Genes desregulados em outras doenças neurodegenerativas foram excluídos com base nos dados do Allen Brain Map e Expression Atlas. Inicialmente, foram selecionados 4.800 genes superexpressos entre as lesões, dos quais apenas 2.375 foram considerados específicos dentre as lesões. Após as análises computacionais, apenas 172 genes seguiram no estudo, sendo as lesões crônica ativa, inativa, ativa e remielinizante associadas a 87, 51, 15 e 16 vias específicas, respectivamente. A via Wnt não canônica foi associada ao desenvolvimento da lesão crônica ativa por meio do gene WNT5A, o que corrobora com a ação inflamatória de micróglias. Na lesão inativa, foi discutido o papel de HSP90AA1 na inibição da ação de HSPs na via de atenuação da ação de chaperonas, o que limita a resposta ao estresse. Como esperado, a lesão ativa se associou a diversos eventos imunológicos, como a sinalização por interferons. O gene CFLAR parece ser essencial para perpetuar a resposta de linfócitos nessa lesão ao inibir a morte celular. A lesão remielinizante apresentou genes superexpressos associados ao reparo tecidual, diminuição da permeabilidade na BHE e aumento do metabolismo do colesterol, dentre os quais destacam-se COL4A6 e HSPG2. NAWM foi excluída da análise por não conter genes específicos na rede de interação. Nossos dados demonstram que diferentes perfis moleculares coexistem na EMSP e contribuem com sua patogênese. Estudos clínicos e laboratoriais são necessários para validar o uso dos genes citados como biomarcadores.