Prospecção in silico de compostos com potencial farmacológico frente às proteínas FGFR2 e FGFR3

Abstract

A osteogênese é um processo regulado por Fatores de Crescimento de Fibroblastos (FGFs). Os receptores dos FGFs 2 e 3, FGFR2 e FGFR3, respectivamente, são proteínas tirosina quinase envolvidas, principalmente, nas cascatas de sinalização RAS-RAF-MAPK e STAT1, regulando a proliferação e maturação celular. Mutações nos receptores FGFR2 e FGFR3 ocasionam o desenvolvimento de síndromes de cranioestenose como a de Crouzon, no caso da FGFR2, e acondroplasia no caso da FGFR3. Alguns trabalhos realizados mostraram ótima interação dos receptores FGFR2 e FGFR3 com os fármacos meclizina, erdafitinibe e infigratinibe, ainda sim, novos estudos, prospectando candidatos a fármacos, são fundamentais. Nesse contexto, moléculas de tiossemicarbazonas apresentam atividades antitumoral, antibacteriana, entre outras, além de atuar como inibidores da angiogênese. O atracamento molecular ou docking é uma ferramenta de estudo de simulação da interação ligante-proteína. O objetivo desse trabalho foi realizar análises in silico para avaliar a interação dos fármacos comerciais meclizina, erdafitinibe e infigratinibe, bem como de moléculas derivadas de tiossemicarbazonas (LT-75, LT-78 e LT-89), com os receptores FGFR2 e FGFR3. As estruturas cristalográficas das proteínas foram obtidas no Protein Data Bank, sob os códigos 8stg para a FGFR2 e 3grw para a FGFR3, e tratadas no programa Pymol para retirada de solvente e ligantes. As estruturas químicas da meclizina, erdafitinibe e infigratinibe foram obtidas no banco de dados PubChem e tratadas no Avogadro para geração da estrutura 3D e otimização energética no campo de força MMFF94s. As estruturas de LT-75, LT-78 e LT-89 foram desenhadas em 3D no programa MolView e otimizadas no Avogadro. O atracamento molecular foi realizado na plataforma DockThor e os resultados analisados no programa Discovery Studio Visualizer. Dos fármacos comerciais, erdafitinibe apresentou a melhor interação tanto com o receptor FGFR2 quanto com o receptor FGFR3, apresentando valores de energia de afinidade de -10,137 kcal/mol (FGFR2) e -9,024 kcal/mol (FGFR3), bem como interações intermoleculares do tipo ligação de hidrogênio e carga atrativa na formação do complexo erdafitinibe/receptor. Dos derivados de tiossemicarbazonas, o LT-78 obteve a melhor interação com ambos os receptores, apresentando valores de energia de afinidade de -8,805 kcal/mol (FGFR2) e -7,993 kcal/mol (FGFR3) e relevantes interações intermoleculares, exibindo quatro ligações de hidrogênio com o FGFR2 e três ligações de hidrogênio e duas ligações atrativas com o FGFR3, sugerindo a formação de um complexo LT 78/receptor forte. Desta forma, o derivado LT-78 pode ser um potencial candidato em estudos farmacológicos que envolvam doenças relacionadas a mutações nos receptores FGFR2 e FGFR3.