Síntese e caracterização estrutural de inéditas tiazolidina-2,4-dionas como candidatas a novos agentes anticâncer

Abstract

O câncer é a principal causa de morte prematura, antes dos 70 anos, em cerca de 60% dos países do mundo, exigindo novas estratégias para o desenvolvimento de novos medicamentos. Este trabalho visa identificar possíveis medicamentos multialvo anticâncer derivados da tiazolidina-2,4-diona através do estudo in silico de moléculas sintetizadas e caracterizadas. A metodologia envolve a síntese de oito compostos por meio da condensação da tioureia e o ácido cloroacético seguida pela condensação de um aldeído e, por fim, a N-alquilação da butanona, foram realizados testes de pureza e caracterização por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência e por Ressonância Magnética Nuclear de Carbono e de Próton. Foram realizadas predições físico-química e farmacocinética por meio do SwissADME sendo realizadas as predições toxicológicas pelo Deep-PK. Os softwares ChemDraw, Avogadro, Gold e Discovery Studio foram utilizados para a realização do docking molecular dos compostos para verificar sua interação com o PPARγ, EGFR, topoisomerase, PD-L1 e KRAS. Os compostos foram sintetizados obtendo pureza entre 99,34 e 100%, com rendimentos que variam de 6,34% a 35,69%, todas as estruturas foram confirmadas por RMN de próton e carbono. Estes foram aprovados na regra de lipinski segundo a previsão do SwissADME, além de conseguirem ser absorvidos por meio do trato gastrointestinal. A maioria dos compostos inibem as CYPs: CYP1A2, CYP2c19 e CYP2C9. O LPSF/DT-9A destacou-se como medicamento mais tóxico por ser mutagênico, gerar lesão hepática, além de possuir a menor dose máxima tolerada. O docking molecular indicou que o núcleo TZD interage com aminoácidos que garantem a interação da EGFR, topoisomerase II β, da KRAS e da PD-L1. O LPSF/DT-6A interage bem com a PD-L1 embora possua afinidade de ligação inferior ao controle positivo sendo necessários testes in vitro e in vivo para confirmar sua atividade por essa via.