Dispersões sólidas amorfas de clofazimina : da obtenção aos perfis de dissolução

Abstract

As doenças tropicais negligenciadas representam um grande desafio de saúde pública, especialmente em países em desenvolvimento como o Brasil. Entre essas doenças, a hanseníase se destaca pelo impacto histórico, social e econômico, além do estigma associado aos pacientes. A clofazimina (CLF), um dos fármacos usados no tratamento da hanseníase, enfrenta desafios como baixa solubilidade em água, biodisponibilidade limitada e efeitos adversos, incluindo pigmentação da pele e desconfortos gastrointestinais. As dispersões sólidas amorfas (DSAs) são uma estratégia eficaz para solubilizar fármacos com baixa solubilidade em água. Nessa abordagem, o fármaco é disperso molecularmente em uma matriz polimérica na forma amorfa, o que aumenta sua solubilidade e taxa de dissolução. Essa tecnologia representa uma alternativa promissora para otimizar a eficácia e a segurança dos tratamentos. Este estudo investiga a eficácia de diferentes métodos de obtenção de DSA contendo CLF, bem como a capacidade de amorfização em diferentes drug loadings, e avalia seus perfis de dissolução sob diferentes condições de pH. Os métodos de evaporação de solventes e quench-cooling foram explorados, para DSAs preparadas com os polímeros hidroxipropilmetilcelulose-ftalato (HPMCP) e Soluplus®. Os sistemas resultantes (HPMCP-CLF ou SLP-CLF) foram caracterizados quanto à solubilidade, estado amorfo e perfis de dissolução. A análise espectroscópica de infravermelho e de difração de raios-X confirmou a dispersão amorfa de CLF na matriz polimérica, enquanto os ensaios de dissolução demonstraram um aumento significativo na solubilidade da CLF. Para as DSAs obtidas pelo método quench-cooling em pH 1,2, os sistemas de HPMCP com 10% e 50% de drug loading apresentaram Cmáx de 22,9 e 21,9 μg/mL, respectivamente. No pH 6,8, os mesmos sistemas mostraram Cmáx de 191,7 e 89,9 μg/mL, respectivamente. As DSAs de Soluplus com 10% e 30% apresentaram Cmáx de 30,8 e 28,4 μg/mL em pH 1,2, e 102,9 μg/mL e 119,7 μg/mL em pH 6,8. Já para as DSAs obtidas por evaporação de solventes, em pH 1,2, os sistemas de HPMCP com 10% e 50% apresentaram Cmáx de 12,7 e 35 μg/mL, respectivamente, enquanto o sistema baseado em SLP apresentou Cmáx de 21,6 μg/mL. Em pH 6,8, os sistemas de HPMCP com 10% e 50% apresentaram Cmáx de 124,9 e 103,2 μg/mL, respectivamente, e o sistema de SLP apresentou Cmáx de 60,1 μg/mL. Os resultados destacam que as dispersões obtidas pelo método quench-cooling apresentaram maior eficiência na amorfização do fármaco, permitindo a incorporação de drug loadings mais elevados em comparação ao método de evaporação de solventes. Além disso, o HPMCP mostrou-se o polímero mais eficaz na interação com o fármaco, alcançando também os maiores níveis de drug loading. Por outro lado, embora o SLP não apresente interações moleculares significativas com a CLF, os sistemas preparados com esse polímero exibiram, de modo geral, um excelente desempenho na dissolução. Em alguns casos, foram alcançadas concentrações até 100 vezes superiores à concentração de saturação (Cs) da CLF em pH 1,2 e 300 vezes superiores à Cs em pH 6,8.