Impacto clínico e molecular da expressão aberrante de METTL16 em pacientes com leucemia mieloide aguda

Abstract

O gene METTL16 e sua proteína desempenham um papel fundamental na modificação de RNAs específicos, promovendo a metilação dessas moléculas. Em tumores humanos, vários estudos têm demonstrado que a expressão aberrante do gene METTL16 está associada à gravidade clínica da doença. Contudo, seu papel na leucemia mieloide aguda (LMA) ainda é pouco explorado. Nosso objetivo foi determinar a expressão do gene METTL16 em células mononucleares da medula óssea de pacientes com LMA e associar esses dados com características laboratoriais e desfecho clínico dos pacientes. Inicialmente, o estudo analisou uma coorte de 157 pacientes (coorte PE) e 320 pacientes de coortes públicas (BeatAML n = 199; TCGA n = 121). Na coorte PE, a expressão gênica foi avaliada por PCR quantitativa, enquanto nas coortes públicas foram utilizados dados provenientes de RNA-seq. Para categorizar os pacientes em grupos de alta ou baixa expressão de METTL16, utilizamos a estratégia de dicotomização do pacote “cutpointr” do R studio. Utilizando a ferramenta limma-voom, foi realizada a expressão diferencial dos dados transcriptômicos nas coortes TCGA e BeatAML. Foi observado que a alta expressão de METTL16 foi associada, na coorte BeatAML, ao risco molecular intermediário (P = 0,011), a mutação FLT3-ITD (P = 0,002) e ao aumento na contagem de leucócitos (P = 0,022). A alta expressão de METTL16 foi associada a uma pior sobrevida global nas Coortes PE [Hazard Ratio (HR): 1,86; intervalo de confiança (IC) 95%: 1,27–2,75; P = 0,025] e BeatAML (HR: 1,88; IC 95%: 1,2–3; P = 0,001). A análise da expressão genica diferencial motrou um enriquecimento positivo no grupo de alta expressão em vias associadas à proliferação, manutenção da instabilidade genômica, processamento de RNAs, tradução e metabolismo de aminoácidos. Apesar da heterogeneidade observada entre os grupos de pacientes e do enriquecimenro de conjuntos gênicos que favorecm um fenótipo mais agressivo da LMA, os resultados deste estudo sugerem que o impacto clínico e molecular da expressão de METTL16 pode depender de interações biológicas complexas. Isso ressalta a necessidade de estudos adicionais para explorar essas possíveis interações no contexto da LMA, elucidando assim o impacto clínico e contribuindo para a caracterização desse gene como alvo terapêutico.