Estudo de Pré-formulação de um novo agente esquistossomicida 3-(4-cloro-benzil)-5-(4-nitro-benzilideno)- imidazolidina-2,4-diona (LPSF/FZ4)

Abstract

O protótipo 3-(4-cloro-benzil)-5-(4-nitro-benzilideno)-imidazolidina-2,4-diona (LFPS/FZ4) é um análogo imidazolidínico que apresenta potencial atividade esquistossomicida. Diante do fato de que a esquistossomose é uma doença negligenciada que acomete mais de 200.000 pessoas no mundo e que a quimioterapia representa o maior instrumento para seu controle, na quimioterapia apresenta o praziquantel como fármaco de escolha, no entanto, o mesmo é relativamente tóxico devido à sua baixa solubilidade, bem como, contar com apenas um fármaco é, certamente, uma situação perigosa, especialmente no que diz respeito à resistência do parasita. Neste contexto, faz-se de extrema importância a busca por novas moléculas bioativas como alternativa terapêutica para o tratamento da esquistossomose. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi realizar um estudo de preformulação do LPSF/FZ4 visando o desenvolvimento de uma forma farmaceutica sólida. O estudo abrangeu a caracterização físico-química, estabilidade térmica e compatibilidade fármaco-excipiente por técnicas espectroscópicas (UV, IV, RMN e MS), MS, temoanalíticas (DTA, DSC e TG), bem como DRX, tamanho de partícula e área superficial além de ferramentas analíticas como equação de Van't Hoff e modelo de Ozawa para a avaliação da cinética de decomposição térmica. Os resultados obtidos da avaliação físico-química do LPSF/FZ4 frente a diferentes técnicas permitiu caracterizá-lo do ponto de vista morfológico e químico. O protótipo apresentou-se com 98% de pureza, funde a 228°C (ΔH= -178 Jg-1) com pico endotérmico de fusão caracteristico de uma forma cristalina que foi corroborado pela difração de raios-X onde revelou o padrão cristalino do fármaco, o qual também foi demonstrado pela eletromicrografia, como cristais aciculares bem definidos, o composto manteve-se termicamente estável até 320 ºC onde a degradação térmica ocorreu em um estágio entre 320 – 370 ºC com perda de massa em torno de 60%. Foi considerado um pó finíssimo com tamanho de partícula entre 10 e 100 μm, bem como uma área superficial em torno de 5,2277 m²/g. No entanto, apresenta baixa solubilidade aquosa (0,01 mg/mL), devido a sua conformação estrutural apresentar fortes forças de atração interatômica, porém mostrou-se facilmente solúvel em acetona e acetonitrila. A equação Arrhenius e modelo de Ozawa mostrou um comportamento cinético de ordem um para a decomposição do protótipo, e um tempo de validade provisória calculado de quatro meses a 25 °C. O estudo de compatibilidade evidenciou possíveis interações químicas entre o LSPF/FZ4 com a lactose e o polissorbato, ambas associadas a diminuição da estabilidade térmica do protótipo, com redução considerável da temperatura de degradação e de fusão. Concluí-se que a abordagem integrada da tecnologia farmacêutica permitiu obter resultados com enfoques mais específicos e direcionados no sentido da obtenção de um produto farmacêutico estável e seguro.