Avaliação da toxicidade, atividade antitumoral de 5-fluorouracil incorporado a redes de coordenação multifuncionais

Abstract

Relatos na literatura vêm utilizando nanoparticulas com o objetivo de carrear drogas e diminuir seus efeitos colaterais. Dentro dessa perspectiva estão às redes coordenadas a metais orgânicos ou MOFs. Este trabalho teve como objetivo realizar a incorporação de um fármaco antitumoral em uma rede de coordenação, visando melhorar sua biodisponibilidade para o organismo, bem como avaliar a toxicidade deste sistema in vitro e in vivo. Para isso foi realizado estudo teórico-computacional que nos permitiu a escolher o melhor fármaco a ser utilizado (5-fluorouracil) e a melhor rede de coordenação (Cu-BTC MOF), levando em consideração os tamanhos das moléculas dos mesmos em relação ao tamanho dos poros das MOFs Cu-BTC e MIL-53(Al). Os resultados das caracterizações químicas realizadas (UV-VIS, IV, CNHS, DRX, TGA/DTG e DSC) indicaram uma incorporação de 0,82 g de 5-fluorouracil para cada 1 g de MOF Cu-BTC após sete dias de agitação. A cultura celular in vitro demonstrou que o sistema 5-FU + Cu-BTC MOF apresentou atividade citotóxica significante quando comparado ao fármaco em solução. O teste de verificação do mecanismo de morte celular utilizando a citometria de fluxo indicou ser a apoptose o mecanismo de ação responsável para eliminação das células tumorais. O estudo de dissolução indicou uma liberação lenta e controlada de 39% do fármaco nos primeiros 30 minutos seguida da liberação de 82% do fármaco em 48 horas. Alterações histológicas só foram evidenciadas quando utilizada a dose de 750mg/kg sendo esta, a dose letal (DL50) encontrada. O teste da peritonite, verificação dos níveis de citocinas pro-inflamatórias e produção de óxido demonstraram que o sistema 5-FU + Cu-BTC MOF reduziu o número de leucócitos, os níveis de citocinas pró-inflamatórias e óxido nítrico, indicando que o sistema apresentou também atividade antiinflamatória para os testes realizados. Os resultados indicaram ser o sistema 5-FU+Cu-BTC MOF um excelente carreador de fármaco, com indicação de atividade anti-inflamatória, excelente atividade citotóxica via mecanismo de apoptose e liberação lenta e gradual do fármaco, o que possibilitou a diminuição na toxicidade do mesmo acompanhado de uma significante melhora terapêutica.