Desenvolvimento de termogéis de metronidazol e avaliação da permeação cutânea in vitro (Dermatofarmacocinética) e in vivo (Microdiálise)

Abstract

O metronidazol tópico (MTZ) tem sido amplamente utilizado de forma off-­label no controle de odor de feridas crônicas a partir de formas farmacêuticas como gel, solução ou comprimidos macerados. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi preparar gel termoreversível contendo metronidazol 0,75% e avaliar a permeação cutânea in vitro e in vivo pelos métodos de dermatofarmacocinética e microdiálise, respectivamente. O metronidazol foi avaliado quanto às características térmicas, perfil difratométrico, espectroscopia FT-­IR, teor por Clae-­UV, distribuição granulométrica e MEV. Os géis de MTZ contendo ou não propilenoglicol (PG) denominados F11 e F12, foram preparados através de “cold-­method” e a solubilidade do fármaco avaliada. Também foi determinado do pH, a temperatura de transição de fase sol-­gel e as características reológicas. Além disso, o estudo de permeação cutânea in vitro e in vivo foi realizado através de pele de rato íntegra e lesionada por tape stripping. A permeação do MTZ nos termogéis foi avaliada frente ao medicamento de referência (Rozex®). O fármaco apresentou faixa de fusão entre 157,41 e 162,88 ºC, perfil espectrométrico FT-­IR sobreponível ao da substância química de referência, teor 99,62 ± 5,86%, granulometria média de 202,40 μm e hábito cristalino colunar. O fármaco apresentou solubilidade maior em propilenoglicol dentre os meios avaliados. Após a preparação dos termogéis, foram obtidos sistemas límpidos com pH 6,36 ± 0,04 para F11 e 6,24 ± 0,03 para F12. A Tsol-­gel foi determinada entre 34,5 e 36,5 ºC onde os géis apresentaram propriedades pseudoplásticas e tixotrópicas. Na avaliação da permeação cutânea in vitro, após 21 h, a quantidade de MTZ permeada foi maior a partir do Rozex®, tanto em pele integra quanto na pele lesionada. Ao mesmo tempo, a quantidade de MTZ retida na epiderme/derme foi superior para os termogéis na pele integra, não apresentando diferenças entre as três formulações na retenção na pele lesionada. Quanto ao estrato córneo (EC), o MTZ ficou retido em maior quantidade a partir do termogel sem PG. Foi também verificado que EC foi limitante para a permeação cutânea do MTZ tanto in vitro quanto in vivo. Sobre o estudo de microdiálise obteve-­se uma alta variabilidade dos resultados levando a dados inconclusivos.