Cilostazol, um inibidor da PDE3, melhora função vascular em animais espontaneamente hipertensos: papel da via do óxido nítrico

Abstract

Os inibidores das fosfodiesterases têm sido apontados como ferramentas terapêuticas promissoras em algumas doenças cardiovasculares. O cilostazol é um inibidor da fosfodiesterase 3 (PDE3) que além de apresentar efeitos antiplaquetários, possui atividade antioxidante, antiproliferativa, anti-inflamatória e vasodilatadora. O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito do tratamento crônico com cilostazol sobre pressão arterial e a função vascular de animais espontaneamente hipertensos (SHR). Aos quatro meses, os animais foram divididos em dois grupos experimentais, um controle (SHR-CON) e um grupo tratado com cilostazol (100mg/kg/dia, durante 8 semanas) (SHR-Cilo). A pressão arterial foi medida nos animais acordados a partir de cateter inserido na artéria femoral. A função vascular foi avaliada em artérias mesentéricas de resistência, através do método descrito por Mulvany & Halpern (1977). . A produção de óxido nítrico e de ânions superóxido foi medida através da fluorescência emitida pelo DAF-2 e pelo DHE, respectivamente. A expressão da PDE3 e da eNOS foi medida através de Western blot. A pressão arterial não foi alterada após o tratamento com cilostazol. Entretanto, no grupo tratado com cilostazol houve um aumento no relaxamento dependente do endotélio induzido por acetilcolina. A pré-incubação das artérias com apamina (1μM), TRAM- 34 (1μM) ou L-NAME (100μM) inibiu o relaxamento em maior proporção nas artérias de animais tratados. O relaxamento ao isoproterenol foi maior no grupo SHR-Cilo, sendo essa diferença bloqueada na presença de L-NAME. O relaxamento ao nitroprussiato de sódio, NPS (1 nmol/L - 10 μmol/), foi maior nas artérias do grupo SHR-Cilo, sugerindo maior sensibilidade do musculo liso ao óxido nítrico. A resposta contrátil à noradrenalina (0.1 nmol/L to 10 μmol/L) foi semelhante entre os grupos SHR-CON e SHR-Cilo, porém a potencialização desta resposta em presença de LNAME foi maior no grupo SHR-Cilo. A resposta vasodilatadora à forskolina (1 nmol/L to 10 μmol/L) foi semelhante entre os grupos. Embora, as expressões das isoformas das enzimas PDE3A e eNOS não tenham apresentado diferenças entre os grupos, a detecção de NO foi maior nas artérias do grupo SHR-Cilo. Por outro lado, a produção de ânions superóxido foi semelhante entre os grupos SHR-CON e SHRCilo. Esses dados em conjunto sugerem que o tratamento com cilostazol em SHR promove melhora na função vascular, apesar de não interferir na redução da pressão arterial. É possível sugerir que o tratamento com cilostazol melhora a sinalização endotélio-músculo liso através de uma maior produção de óxido nítrico e da maior sensibilidade do musculo liso vascular a este fator vasodilatador derivado do endotélio.