Estudo das diferenças de gênero sobre a função vascular de ratos expostos à hiperglicemia materna durante a vida intrauterina: papel do estrogênio

Abstract

Durante a vida intrauterina, o feto é suscetível a mudanças do ambiente uterino que podem acarretar alterações fenotípicas na vida adulta. Se essas alterações advirem durante o período crítico de desenvolvimento fetal podem alterar a estrutura e função de órgãos e tecidos com consequências precoces e tardias. Sabe-se que o diabetes materno produz importantes alterações metabólicas na prole, tornando-os propensos ao surgimento de doenças cardiovasculares e metabólicas na vida adulta. Entretanto, quando se trata de indivíduos do sexo feminino, os efeitos da programação fetal sobre o sistema cardiovascular não são uniformes e tal fato pode ser atribuído a interferências hormonais. No presente estudo foram avaliadas possíveis diferenças relacionadas ao sexo sobre a função vascular de ratos submetidos ao diabetes materno e o efeito do estrogênio nestas possíveis diferenças. O diabetes materno foi induzido por estreptozotocina no 7° dia de gestação. Os animais foram divididos em prole controle (O-CR) e prole de ratas diabéticas (O-DR). Um grupo de animais do sexo feminino foi submetido à ovariectomia (OVX) e subdividido em tratado e não tratado com 17β-estradiol (OVX-E2). Ratos O-DR machos com 6 e 12 meses de idade apresentaram hipertensão em comparação ao grupo O-CR. Nenhum dos grupos O-DR fêmeas (3, 6 e 12 meses de idade) apresentaram mudanças da pressão arterial comparada ao grupo O-CR. Nem ovariectomia, nem o tratamento com 17β-estradiol induziram modificações na pressão arterial de ratas O-DR ou O-CR. Apenas a aorta de ratos machos O-DR com 12 meses de idade apresentou redução do relaxamento à acetilcolina e aumento da contração à fenilefrina comparados ao O-CR de mesma idade. Em nenhuma das idades estudadas foram observadas mudanças da resposta vasodilatadora ou contrátil em aorta e artérias mesentéricas de resistência (AMR) de fêmeas O-DR comparadas ao grupo O-CR. As alterações observadas nas aortas do grupo O-DR machos foram revertidas na presença da superóxido dismutase (SOD) ou tempol. Efeito semelhante foi observado na presença de indometacina, NS-398, furegrelato ou SQ29548. A liberação de tromboxano A2 e a geração de anions superóxido estavam aumentadas na aorta do grupo ODR machos com 12 meses de idade. Diante da ausência de disfunção endotelial no grupo O-DR fêmea, este foi submetido à ovariectomia. Ratas ODR-OVX apresentam redução no relaxamento à acetilcolina e hiper-reatividade à noradrenalina/ fenilefrina na aorta e em AMR comparadas ao grupo O-CROVX. Estas modificações foram revertidas na presença de tempol ou apocinina. O tratamento com estrogênio nesses animais corrigiu o aumento da contração à noradrenalina (AMR) e fenilefrina (aorta), além da diminuição no vasorelaxamento à acetilcolina no grupo O-DR-OVX. No grupo O-DR-OVX-E2, nem o tempol, nem a apocinina induziram modificações no relaxamento à acetilcolina ou na contração à fenilefrina. Em conjunto, esses resultados demonstram que a exposição à hiperglicemia materna in utero afeta machos e fêmeas através de mecanismos distintos. Os animais do sexo feminino parecem ser protegidos dos efeitos vasculares da programação fetal induzida pela hiperglicemia materna. Esse efeito protetor parece ser devido à ação dos hormônios femininos, em especial o estrogênio, atuando como redutor do estresse oxidativo e melhorando a biodisponibilidade do óxido nítrico.