Incremento da solubilidade / dissolução da β-lapachona utilizando tecnologias de dispersões sólidas e complexas de inclusão

Abstract

A β-lapachona é uma ortonaftoquinona de ocorrência natural no ipê roxo ou pau d arco roxo (Tabebuia avellanedae Lor), da família Bignonaceae. Também pode ser obtida pelo processo de semi-síntese a partir de seu isômero lapachol. É um produto vegetal simples com uma estrutura química diferente dos fármacos atuais e tem demonstrado excelente potencial antineoplásico atuando por um mecanismo particular de apoptose em diversos tipos de câncer, em especial algumas linhagens de próstata, mama, ovário e leucemias refratárias aos tratamentos convencionais, o que tem incentivado estudos tecnológicos com este princípio ativo, ainda não disponível em uma forma farmacêutica devido à dificuldade no desenvolvimento farmacotécnico. Por se tratar de um princípio ativo com baixa solubilidade em água, a tecnologia para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica a base de β-lapachona que proporcione biodisponibilidade favorável é um ponto fundamental para a continuidade das pesquisas. Neste estudo a β-lapachona foi complexada na forma de dispersões sólidas e complexos de inclusão. As dispersões sólidas foram obtidas pelo método de evaporação do solvente de solubilização com os polímeros hidrossolúveis PVP-K30 e PEG 4000 nas concentrações de 10, 20, 30, 40 e 50% de β-lapachona. As ciclodextrinas βCD, HPβCD e MβCD foram utilizadas para obtenção dos complexos de inclusão pelos métodos de malaxagem, co-evaporação e secagem por atomização. Estes sistemas foram obtidos pela conversão da mistura fármaco/carreador no estado fluído para o estado sólido, onde o produto final, β-lapachona complexada que obtiver o maior aumento da solubilidade do fármaco com melhor estabilidade, será utilizado como matéria-prima para o desenvolvimento de formas farmacêuticas, realização de estudos em modelos animais para definição de dose terapêutica e avaliação da eficácia e toxicidade do fármaco complexado. Um estudo comparativo entre os produtos isolados, misturas físicas e binários complexados foi realizado através da caracterização por microscopia eletrônica de varredura e calorimetria exploratória diferencial. Para as dispersões sólidas foram realizados ainda os ensaios de metodologia computacional, solubilidade aquosa e dissolução. Para a quantificação de rotina da β-lapachona foi desenvolvida e validada uma metodologia de doseamento por espectofotometria no UV. Os produtos que apresentaram uma caracterização físico-química com maior indício de perda de cristalinidade e melhores perfis de dissolução, β-lapachona:HPβCD e β-lapachona:PVP K-30, foram utilizados em um estudo preliminar in vivo para avaliação de toxicidade e atividade antineoplásica na concentração de 20 mg/Kg de β-lapachona