Planejamento estrutural, síntese e avaliação farmacológica de ftalimidas para o tratamento da inflamação

Abstract

O processo inflamatório acontece naturalmente como resposta da imunidade inata a eventos internos e externos, promovendo a ocorrência de sinais clássicos como edema, calor, rubor, dor e perda da função. Este processo envolve diversos mediadores químicos e biológicos, tais como o óxido nítrico (NO) e o fator de necrose tumoral--α (TNF-α). Quando a resposta inflamatória dura muito tempo, caracteriza-se como inflamação crônica e pode ter como consequência, ou pode acentuar doenças graves como cânceres, asma, etc. Muitos medicamentos são comercializados e administrados para o tratamento destes distúrbios inflamatórios, porém, os efeitos colaterais que estas drogas causam trazem a necessidade de novos fármacos mais seletivos e menos tóxicos para o tratamento destas enfermidades. Os derivados da Talidomida, as ftalimidas, já apresentam na literatura atividade frente aos mediadores inflamatórios, principalmente ao TNF-α. Derivados ftalimídicos N-(arilaminometil)-ftalimidas e N-(tiazolaminometil)-ftalimida, foram sintetizados a partir de três etapas reacionais, utilizando-se dos métodos de fusão e refluxo, para que, por fim, N-hidroximetilftalimida fosse condensada com anilinas substituidas e um 1,3-aminotiazol, obtendo-se assim os 15 compostos. As moléculas obtidas foram isoladas e as características físico-químicas foram realizadas, ponto de fusão, rendimento e índice de retenção, e posteriormente as moléculas foram avaliadas estruturalmente através de técnicas de RMN de ¹H e ¹³ C, IV, e EMAR. A atividade inibitória destes compostos foi estudada, in vitro, frente ao óxido nítrico e TNF-α em macrófagos J774 estimulados com LPS e INF-γ. Os compostos DA 1.7, DA-1.9 e DA- 1.15 exibiram atividade inibitória significativa na produção de NO e TNF-α. Em conclusão, a química e a farmacologia de derivados ftalimídicos N-(arilaminometil)-ftalimidas e N-(tiazolaminometil)-ftalimida permitiu esclarecer aspectos importantes da relação-estrutura-atividade, contribuindo para o desenvolvimento das pesquisas em anti-inflamatórios.