Síntese, caracterização e avaliação da atividade anti-inflamatória de inéditos derivados Indol-N-Acilhidrazônicos

Abstract

A inflamação é uma resposta fisiológica a lesões e agentes infecciosos, que desencadeiam uma série de sinalizações intracelulares. Muitas doenças estão associadas a um processo inflamatório e o uso de anti-inflamatórios é comum nas mais diversas situações em que a inflamação está envolvida, com o objetivo principal de prevenir lesões de tecidos saudáveis. No entanto, muitos efeitos adversos têm sido associados ao uso dos medicamentos disponíveis. Desta forma, o desenvolvimento de novos fármacos se torna necessário. Nesse sentido, as N-acilhidrazonas e os indóis destacam-se como estruturas privilegiadas que atuam em vários pontos da cascata da inflamação, reduzindo a exacerbação da resposta inflamatória. Neste trabalho são apresentados a síntese, a caracterização e a avaliação do potencial antiinflamatório in vitro, in vivo e in silico de novos derivados indol-N-acilhidrazônicos. Foram sintetizadas 10 novas estruturas (LQIT-D.T.01-10), com rendimentos de reação satisfatórios, obtidos através da reação de condensação. Estudos in vitro revelaram a ausência de citotoxicidade dos compostos contra macrófagos da linhagem J774. No teste de linfoproliferação o LQIT-D.T.01 e LQIT-D.T.02 mostraram inibição da proliferação de linfócitos de 62,7% (± 3,5) e 50,7% (± 2), respectivamente. Os resultados dos ensaios de inibição da COX mostraram que o composto LQIT-D.T.02 é um inibidor seletivo para a COX-2 em comparação ao LQIT-D.T.01. Os resultados do docking molecular sugerem que os compostos LQIT-D.T.01 e LQIT-D.T.02 interagem com o sítio ativo da COX-1 em diferentes conformações. Os ensaios de inflamação aguda in vivo foram adotados para a confirmação da atividade antiinflamatória. O composto LQIT-D.T.02 apresentou melhores resultados na supressão do edema em todas as concentrações testadas e foi capaz de induzir uma inibição do edema de 100% após 5 horas de injeção de carragenina na dose de 30 mg.kg-1. Além dos resultados experimentais, análises in silico sugerem que os compostos LQITD. T.01 e LQIT-D.T.02 apresentam um perfil bem equilibrado entre farmacodinâmica e farmacocinética. Assim, nossos resultados preliminares revelaram a potencialidade da LQIT-D.T.02 como um novo derivado seletivo da COX-2 na modulação do processo inflamatório.