Novos inibidores competitivos da enzima hidróxi-quinurenina transaminase de aedes aegypti contendo o anel do 1,2,4- oxadiazol

Abstract

Os mosquitos da espécie Ae. aegypti são responsáveis pela transmissão de diversos arbovírus, como os da Dengue, Zika e febre Chikungunya que, uma vez contraídos pelo hospedeiro, acarretam em doenças com risco de vida iminente no mundo. Uma das maneiras de diminuir a prevalência destas síndromes é o controle populacional dos mosquitos dessa espécie. Uma estratégia escolhida para realizar este controle pode ser o uso de larvicidas sintéticos, que é o cerne central deste trabalho: desenvolver, sintetizar, derivatizar, caracterizar e testar novos candidatos sintéticos para uso no controle populacional do A. aegypti. Nossa hipótese é de que estes larvicidas atuam interferindo no metabolismo do triptofano nos insetos, mais especificamente durante a etapa de transaminação da 3-hidróxi- quinurenina (3-HK) para o ácido xanturênico (AX) pela enzima HKT. Isto causaria o acúmulo da 3-HK, intermediário metabólico tóxico para os insetos, implicando na apoptose das células neuronais do A. aegypti. Foram sintetizados 19 novos 4-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)- propanoatos de sódio cujas estruturas foram confirmadas utilizando RMN de ¹H, RMN de ¹³C, espectroscopia no infravermelho e espectrometria de massas via MALDI-TOF. Depois de sintetizados, os 19 sais foram testados frente à capacidade de inibição da enzima HKT recombinante de A. aegypti. O teste foi realizado utilizando um método espectrométrico ex vivo a partir da formação de um complexo entre o íon Fe+³ e o ácido xanturênico que pode ser formado pela reação da enzima HKT usando a 3-HK como substrato e um dos sais de oxadiazol sintetizados como inibidor. Os ensaios de inibição enzimática evidenciaram que os compostos sintetizados têm um bom potencial de inibição da enzima HKT, confirmando nossa hipótese inicial. Os compostos contendo os grupos p-anisoíla e p-trifluorometila exibiram os melhores valores de IC₅₀, 35,0 e 42,3 mM, respectivamente. Os resultados mostraram, em linhas gerais, que os inibidores que possuem substituintes doadores de densidade eletrônica têm menores valores de IC₅₀, sendo, portanto, candidatos mais promissores a inibidores da HKT de A. aegypti.