Nanopartículas gastrorresistentes de hidróxidos duplos lamelares e glibenclamida : da síntese monitorada por NIR à nanotoxicidade em modelo animal diabético

Abstract

A glibenclamida (GLIB) é um hipoglicemiante oral amplamente utilizado no tratamento do diabetes mellitus II, no entanto, apresenta baixa solubilidade e alterações na biodisponibilidade. A prospecção de artigos e patentes averiguou o panorama das pesquisas envolvendo seu problema de solubilidade e corroborou com a importância do desenvolvimento de novos sistemas de liberação. Neste contexto, o desenvolvimento de nanopartículas (NP) contendo Hidróxidos Duplos Lamelares (HDL) organomodificados por dodecilsulfato de sódio carreando GLIB apresentou-se como uma possível alternativa para aumentar a taxa de dissolução e promover sua liberação controlada. A síntese foi realizada através de coprecipitação, as NP foram caracterizadas difratometricamente, espectroscopicamente, termicamente, avaliadas quanto ao perfil de co-liberação de GLIB e zinco e quanto a compatibilidade celular. Além disso, a eficácia e nanotoxicidade foram avaliadas através do tratamento de ratos Wistar induzidos ao diabetes com streptozotocina. Os parâmetros clínicos foram monitorados ao longo de todo o tratamento e os parâmetros bioquímicos, hematológicos e histológicos foram avaliados ao fim do tratamento. Além disso, a síntese das NP foi monitorada através da espectroscopia no infravermelho próximo e avaliada quimiometricamente para explicar o mecanismo e a cinética de formação dos HDL. Os dados mostraram adsolubilização de GLIB e revestimento de NP com Eudragit L100®. A organofilização do HDL e a intercalação da GLIB reduziram a área superfícial (SBET 23,58 m²/g) e observou-se mudança no potencial zeta (-35,5 ζ) em relação ao HDL primitivo (Sʙᴇᴛ 41,34 m²/g, 688,8 nm e +14 ζ) indicando que a funcionalização parece uma abordagem apropriada para produzir NP com maior estabilidade coloidal e funcionalidade aprimorada. Os dados de liberação de zinco (2,96% ± 0,002 ppm) mostraram a eficácia do revestimento em meio ácido e os dados de liberação da GLIB mostraram cinética de liberação de ordem zero com liberação no meio intestinal. Todas as NP foram considerados biocompatíveis e os ensaios de nanotoxicidade e eficácia mostraram a boa resposta clínica para o monitoramento da massa corporal, consumo de ração, consumo de água e capacidade de controle glicêmico das nanopartículas em comparação aos controles ao logo do tratamento. Os ensaios bioquímicos, hematológicos e histológicos realizados ao fim do tratamento também comprovaram ausência de toxicidade das NP e redução significativa da glicemia (111±25mg/dL) em relação ao grupo diabético não tratado (498±26mg/dL) e diabético tratado com a GLIB (421,5±35mg/dL). Para o monitoramento da síntese dos HDL inicialmente partículas instáveis (ζ <+30 mV) eram formadas rapidamente, seguidas por uma segunda etapa mais lenta devido à cristalização-redissolução. Esses processos foram confirmados usando o método MCR-ALS que demonstrou que a reação de síntese seguiu uma cinética de segunda ordem. Desta forma, foi possível concluir que as NP possibilitaram a liberação controlada da GLIB, melhor taxa de dissolução, biocompatibilidade, eficácia clínica em modelo animal diabético, ausência de sinais de nanotoxicidade e possibilitaram bom controle glicêmico, mostrando-se uma alternativa promissora para o tratamento do diabetes mellitus II. Além disso, o método utilizado foi considerado reprodutível e eficaz para a possível produção industrial do material.