2-tiopirimidinonas : síntese, funcionalização e avaliação do potencial de inibição para a enzima aldose redutase

Abstract

Dentre diversas reações de funcionalização para a obtenção de candidatos a fármacos, as reações “click” tiol-eno e a reação de Mitsunobu cativaram a atenção dos pesquisadores, graças às suas qualidades reacionais frente às demais. A reação “click” tiol-maleimida permite a conjugação regiosseletiva e enantiosseletiva de diferentes moléculas com a função tiol e uma maleimida em condições brandas e altos rendimentos. Já a reação de Mitsunobu apresenta as mesmas qualidades reacionais, mas viabiliza a substituição de álcoois por diferentes tipos de nucleófilos. Essas qualidades, tornam as duas metodologias atrativas para funcionalização de 2-tiopirimidinonas. As 2-tiopirimidinonas têm conquistado espaço na área farmacológica ao longo dos anos, como na inibição da enzima aldose redutase, o que pode ser útil no tratamento de complicações do diabetes. Diante disso, o objetivo desse trabalho foi investigar o grau de funcionalização de 2-tiopirimidinonas usando as metodologias de Mitsunobu e reação tiol-maleimida e ainda avaliar o potencial de inibição da enzima aldose redutase de novas 2-tiopirimidinonas funcionalizadas. Foram sintetizadas 35 substâncias inéditas a partir da reação tiol-maleimida entre cinco diferentes 2-tiopirimidinonas e sete diferentes maleimidas e suas estruturas foram confirmadas utilizando RMN de ¹H e RMN de ¹³C. Já a funcionalização das 2-tiopirimidinonas via reação de Mitsunobu não forneceu os produtos desejados, sendo a reação intramolecular mais prevalente para estes sistemas. Com o sucesso da funcionalização das 2-tiopirimidinonas via reação tiol-maleimida, foram selecionadas cinco substâncias com a porção carbonila de éster na cadeia lateral para o teste preliminar de inibição da aldose redutase, numa triagem inicial com concentrações fixas a 25 μM ou 50 μM. Estes testes preliminares revelaram que as substâncias sintetizadas têm um bom potencial de inibição para a enzima, com valores iguais ou superiores a 60%. O melhor protótipo para esta série, até o momento é o éster metílico do ácido 4-{3-[5-ciano-4-(4-metóxi-fenil)-6-oxo-1,6-diidro-pirimidin-2-yl-sulfanil]-2,5-dioxo-pirrolidin-1-il} benzóico, com um percentual de inibição igual a 68,5% a 25 μM. Estes resultados incentivam a continuação dos trabalhos na busca de melhores candidatos a inibidores da enzima aldose redutase.