Modificação molecular de 2-tiopirimidinonas visando o desenvolvimento de novos inibidores da enzima aldose redutase

Abstract

A Diabetes é um problema de saúde originado por altos níveis de glicose no sangue, e como consequência desse aumento, há necessidade de uma maior ação da via do poliol, cuja função é converter glicose a frutose, em decorrência da alta demanda da via do poliol, surgem os estresses osmótico e oxidativo, levando a complicações secundárias tais como a nefropatia, neuropatia e retinopatia diabética. Uma das formas de controlar o surgimento dessas complicações é pelo uso de inibidores da enzima aldose redutase (AR). Neste cenário, procurou-se desenvolver novos candidatos a inibidores da AR derivados das 2-tiopirimidin-4-onas, como também avaliar a inibição perante a AR através de um ensaio colorimétrico (in vitro) e in silico, utilizando simulações de docking molecular. A partir disso, foram sintetizados 20 candidatos a inibidores dos quais 12 apresentam-se como inéditos, todos caracterizados por ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C. Os ensaios in vitro mostraram que a maioria dos compostos possui percentual de inibição perante a AR acima de 74% numa concentração de 50 μM. Além disto, o derivado ácido 2-[(5-ciano-6-oxo-4-fenil-1,6-diidropirimidin-2-il)tio]acético, exibiu uma CI50 de 8,0 μM, comparando-se ao ácido [3-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]butanóico (CI50 = 2,4 μM), conhecido inibidor da AR. Adicionalmente, as simulações de docking molecular confirmaram as interações dos candidatos nos resíduos do sítio catalítico da AR, e trouxeram perspectivas para a descoberta de novos compostos-protótipo baseados em 2-tiopirimidin-4-onas.