Avaliação da atividade antitumoral, imunomoduladora e da toxicidade aguda e subcrônica de novos derivados ftazolftalimídicos

Abstract

O câncer é umas das principais causas de morte em todo mundo, apesar dos avanços em relação aos tratamentos disponíveis eles possuem ainda baixa seletividade e muitos efeitos colaterais. A imunodulação representa uma nova estratégia para o tratamento dos pacientes com câncer. O objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade anticâncer, imunomoduladora e a toxicidade aguda e subcrônica de derivados tiazolftalimídicos (FTs e AMs). Inicialmente avaliou-se o efeito citotóxico destes derivados em células normais (PBMCs) de voluntários. Também foram avaliados a capacidade de inibição de formações de clones, da inibição migração celular, da alteração do ciclo celular e da indução de morte. Posteriormente foi avaliado a citotoxicidade em diversas linhagens tumorais nas concentrações entre 1 e 100 μM. Além de avaliar a imunomodulação dos derivados tiazolftalimídicos (FTs) em esplenócitos de Balb/C estimulados com ConA. Para os derivados AM1b e AM1f também foi avaliado a toxicidade aguda e subcrônica, mas não a imunomoduladora. Frente as PBMCs os derivados tiazolftalímidicos não apresentaram citotoxicidade até 100 μM. Frente as células tumorais Panc-1, Sk-Mel-28 e PC-3 o derivado FT-12 apresentou CI₅₀ entre 31,54 μM ± 1,33 a 71,92 μM ± 1,31. O derivado FT-9 apresentou atividade antineoplásica de 59,11 μM ± 4,48 (K562) e 64,42 μM ± 6,36 (Molt-4). O derivado FT-12 induziu a diminuição de formação de clones em PC-3 e Panc-1, inibibiu a migração de Panc-1 além de induzir o aumento da morte por necrose e clivagem de parp na linhagem Panc-1. Os derivados FT-3 e 4 inibiram as citocinas antiinflamatórias IL-4 e IL-10, já o derivado FT-6 estimulou a produção dessas citocinas. FT-3 e 8 inibiram a produção das citocinas pró-inflamatórias IL-17A, INF-γ, TNF-α IL-6 e IL-2. O derivado AM1b apresentou atividade antineoplásica frente as linhagens de câncer de próstata Du-145 (17,19 μM ± 0,82) e de câncer de pâncreas Panc-1 (11,22 μM ± 2,75). Já o derivado AM1f apresentou atividade frente a todas as linhagens avaliadas com CI₅₀ entre 14 a 26 μM. Nas células de câncer de pâncreas e próstata o derivado AM1f reduziu a formação de clones, além de inibir a migração celular e induzir um arrasto na fase G0/G1 em Panc-1 e um aumento na fase S-G2/M na linhagem PC-3, principalmente na concentração do dobro do CI₅50. Frente a indução da morte celular o AM1f aumentou significativamente a apoptose e a necrose na linhagem PC-3, ele também induziu o aumento da senescência nas células Du-145, Panc-1 e Mia-paca-2. No ensaio de toxicidade aguda os derivados AM1b e AM1f não induziram alterações significativas em relação ao grupo não tratado. Mas no ensaio da toxicidade subcrônica o AM1b induziu alta toxicidade com morte de 5 animais e alterações bioquímicas e hematológicas, o que não foi observado como no ensaio com o AM1f. Desta forma conclui-se que em relação a atividade antineoplásicas os derivados tiazolftalimidicos que apresentaram melhor atividade foram os FT-12 e o AM1f. O AM1f além de apresentar menor toxicidade tanto no ensaio de toxicidade aguda como no de toxicidade subcrônica. Já os derivados FT-3, 6 e 8 apresentaram atividade imunomoduladora.