Avaliação da atividade biológica de novos derivados de Isatina- tiossemicarbazonas e Isatina-hidrazona-tiazóis sobre Leishmania braziliensis

Abstract

A leishmaniose tegumentar é uma doença infecciosa negligenciada associada a deformidades físicas e efeitos psicológicos. A busca por novos agentes terapêuticos é necessária e urgente, devido à alta toxicidade dos medicamentos atualmente empregados para tratá-la. Dentre os novos candidatos a fármacos, os compostos derivados de tiossemicarbazonas e tiazóis têm demonstrado atividade significativa contra tripanossomatídeos. Desta forma, nos propomos a avaliar a atividade biológica de novos derivados de isatina-tiossemicarbazonas e isatina- hidrazona-tiazóis sobre Leishmania braziliensis. Inicialmente, realizamos a citotoxicidade (CC50) dos compostos contra macrófagos J774 e eritrócitos, por meio das técnicas do MTT e atividade hemolítica, respectivamente. A atividade leishmanicida (IC50) foi avaliada em formas promastigotas. A atividade antioxidante dos compostos também foi avaliada. A partir dos dados de CC50 e IC50 foi determinado o índice de seletividade (IS). Os compostos com melhores valores de IS foram testados quanto a atividade sobre formas amastigotas e efeitos ultraestruturais, por meio de microscopia eletrônica de varredura e transmissão e citometria de fluxo, em promastigotas. Todos os compostos das séries PA-Int e PA-1 foram capazes de inibir o crescimento das formas promastigotas dos parasitos e apresentaram baixa toxicidade em macrófagos J774 e eritrócitos. Considerando que os derivados PA-Int5, PA-Int6, PA-1B e PA-1J apresentaram os melhores índices de seletividade, foram avaliados seus efeitos frente a formas amastigotas. Estes compostos foram capazes de causar efeitos antiproliferativos reduzindo a sobrevivência dos parasitos intracelulares. Estas mesmas moléculas também foram analisadas quanto ao potencial antioxidante, destacando-se PA-1J com melhor atividade. Em relação às alterações ultraestruturais promovidas por estes 4 compostos em formas promastigotas, os derivados da PA-Int5 e PA-Int6 promoveram modificações sugestivas de morte celular por autofagia, como encolhimento do corpo celular, intensa vacuolização citoplasmática e presença de perfis de membranas semelhantes ao retículo endoplasmático circundando organelas. O composto PA-1J causou perda de material citoplasmático e de viabilidade celular. Diante de uma avaliação mais específica destes sobre a mitocôndria dos parasitas, foi possível notar que nenhum dos compostos induziu alterações significativas no potencial de membrana mitocondrial. Dessa forma, pode-se concluir que os novos derivados de tiazóis e tiossemicarbazonas representam protótipos promissores para o tratamento da leishmaniose tegumentar. Nossos dados estimulam a realização de estudos futuros para modificações planejadas nestas moléculas, para que atuem de maneira mais específica contra L. braziliensis.