Caracterização farmacológica da ação de compostos pirimidinônicos sobre os receptores α1-adrenérgicos de ratos

Abstract

Os receptores α1-adrenérgicos são importantes alvos para a terapia farmacológica de doenças como hipertensão arterial sistêmica e hiperplasia benigna prostática. Seus antagonistas atuam evitando o aumento da pressão arterial (pela redução da vasoconstrição) e amenizando os sintomas da hiperplasia benigna de próstata (inibindo a contração muscular prostática). Novos compostos contendo o anel de pirimidinona, que possuem uma semelhança estrutural com anti-hipertensivos da classe dos antagonistas adrenérgicos tem sido estudados e desenvolvidos, sugerindo que possam apresentar tal atividade. Sendo assim, uma série de pirimidinonas foi sintetizada e algumas modificações foram feitas, com base nos estudos de relação estrutura-atividade, de forma a obter seis compostos que tiveram suas atividades otimizadas: STI4T, STI4T-Et, STI4T-Prop, SATI4T, STIO- Et, STIO-Prop. O objetivo deste trabalho foi verificar possíveis ações citotóxicas desses compostos e caracterizar a ação farmacológica dos mesmos sobre receptores α1-adrenérgicos em aorta e ducto deferente de ratos. Foi avaliada a citotoxicidade dos compostos através do teste de MTT nas linhagens celulares HUVEC e A7r5. Foram construídas, em anéis de aorta sem endotélio de ratos, curvas concentração-efeito para a fenilefrina (agonista dos receptores α1- adrenérgicos) na presença e na ausência dos compostos (100 μmol/L) ou do antagonista dos receptores α1-adrenérgicos prazosina (100 μmol/L), utilizado como controle positivo. Além disso, para caracterizar o composto que apresentou melhores resultados na citotoxicidade e na reatividade vascular (STI4T-Et), foram realizados estímulos (100 μmol/L) com noradrenalina na presença de concentrações crescentes do STI4T-Et ou de prazosina em ductos deferentes de ratos, visto que tal tecido apresenta uma maior densidade de inervação simpática. Quanto à avaliação da citotoxicidade dos compostos, observou-se que a viabilidade das células expostas aos compostos variou entre 92,6 – 101,8% para as HUVECs e 90,3 – 106,6% para A7r5. Quanto aos experimentos de reatividade vascular, o único composto capaz de reduzir o Efeito Máximo da contração induzida pela fenilefrina foi o STI4T-Et (Controle: Emax=2,28  0,14 g e pEC50= 7,60  0,21, n=8; + STI4T-Et: Emax= 0,50  0,08 g e pEC50 = 6,86  0,24, n=4, p <0,05.) Nos ductos deferentes, o composto induziu a inibição da resposta à noradrenalina de forma dependente da concentração, abolindo a resposta contrátil à noradrenalina na concetração de 100 μmol/L e com pIC50= 4.464 ± 0.051, n=5. Sendo assim, o STI4T-Et é um provável antagonista dos receptores α1-adrenérgicos e não foi citotóxico na concentração e nas linhagens celulares estudadas.