MicroRNAs na variante cardíaca da Doença de Fabry : novo biomarcador?

Abstract

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença genética caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) na ausência de outra condição cardíaca, sistêmica ou metabólica. A investigação através dos painéis genéticos possibilita a identificação de fenocópias, dentre as quais a doença de Fabry (DF), cuja forma clássica não apresenta controvérsias quanto ao tratamento, porém as de apresentação tardia são objeto de discussão, incorrendo na investigação de novos biomarcadores. Neste estudo, três microRNAs (miRNAs) foram avaliados como possíveis marcadores na forma tardia cardíaca da DF. Foram incluídos 131 pcts com o diagnóstico ecocardiográfico de CMH submetidos à investigação genética para a DF, dos quais 76 através do sequenciamento do gene GLA e 55 pelo painel genético para CMH. Em sete pcts (5,34%) foram encontradas as seguintes mutações no gene GLA: uma c.967C>A(p.Pro323Thr), quatro c.352C>T(p.Arg118Cys) e duas c.937G>T(p.Asp313Tyr), os quais realizaram o painel para CMH ou cardiomiopatias. Destes, três (com a p.Arg118Cys) apresentaram mutações em outros genes. A triagem familiar revelou 17 indivíduos com mutações no gene GLA, dois irmãos com a variante c.937G>T(p.Asp313Tyr) apresentavam HVE. A dosagem do liso-Gb3 e à análise dos miR-1291, miR-214 e miR-505 foram coletados em 20 indivíduos com mutações no gene GLA (8 com HVE e 12 sem HVE). Houve tendência a superexpressão nos indivíduos que apresentam HVE, principalmente para o miR-1291. Quando comparados a indivíduos saudáveis a expressão do miR-214 naqueles com HVE foi significativamente menor do que nos sem HVE (p=0,0416) e para o miR-505 houve uma expressão significativa independente da presença de HVE (p=0,0195). O miR-505 e o miR-214 apresentaram uma correlação significativa e diretamente proporcional com o liso-Gb3 nos pcts agrupados (com e sem HVE). Todos os indivíduos apresentaram os níveis do liso-Gb3 normais. Neste estudo a frequência de mutação no gene GLA em pcts com CMH foi 5,34%. A coleta do painel molecular para cardiomiopatias hereditárias não detectou outras variantes que justifiquem a HVE em pcts com as mutações c.967C>A(p.Pro323Thr) e c.937G>T(p.Asp313Tyr), classificadas como variantes de significado incerto (VUS). Este estudo contribui com evidências de que o aumento na expressão do miR-505 e do miR-1291 e a subexpressão do miR-214 naqueles com HVE podem ser marcadores de patogenicidade na DF. No entanto, são necessárias maiores investigações destes microRNAs com um número maior de indivíduos.