Planejamento estrutural, síntese e avaliação da atividade biológica de tiazóis derivados da isatina

Abstract

As Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) têm maior prevalência nas regiões tropicais e subtropicais e afetam mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo. Uma lista de 20 DTNs inclui as doenças transmitidas por insetos vetores como leishmaniose e doença de Chagas. Ambas as doenças são endêmicas em países em desenvolvimento e embora existam medicamentos disponíveis para o seu tratamento, os fármacos presente exibem limitações por um ou mais fatores como: desenvolvimento de resistência a medicamentos, toxicidade e efeitos colaterais, falta de seletividade, índices terapêuticos estreitos, rota de administração e biodisponibilidade. Como tal, há uma necessidade urgente de desenvolver alternativas viáveis para superar essas limitações. A Isatina e o Tiazol são estruturas privilegiadas que a literatura demonstra ser eficaz em diversas atividades biológicas, destacando a atividade antiparasitária. Nesse sentido, a proposta do presente trabalho consistiu em planejar, sintetizar e avaliar uma série de 11 compostos derivados da isatina-tiazol. Os compostos foram avaliados frente formas amastigota e tripomastigota de T. cruzi e frente a formas amastigotas e promastigotas de L. amazonensis e L. infantum. Para a avaliação da atividade anti-T.cruzi, foi utilizada a cepa Tulahuen, e a toxicidade avaliada em fibroblastos L929. A série testada não apresentou efeitos significativos quando comparados ao fármaco de referência. No entanto, os testes realizados para analisar o efeito leishmanicida e toxicidade em macrófagos RAW 264.7 se destacaram. Para a forma promastigota os compostos SN-1A (IC50 3,62μM), SN-1F (IC50 3,05μM) e SN-1G (IC50 3,57μM) para espécies de L. infantum se destacaram. Para a espécie L. amazonensis o composto SN-1F (IC50 17,63μM) se destaca mais uma vez apresentando valores superiores ao do fármaco de referência (Miltefosina – IC50 26,74μM). Diante do exposto, muitos dos compostos se mostraram promissores para estudos mais aprofundados frente à atividade leishmanicida.