Estudo integrado interações fármaco-fármaco : estudo de caso com fármacos antirretrovirais de uso pediátrico

Abstract

O estudo das possíveis interações entre fármacos compreende uma etapa relevante associada aos desenvolvimentos de formulações que combinam dois ou mais fármacos. Nesta perspectiva, esse estudo teve como objetivo avaliar as possíveis interações físico-químicas de misturas contendo zidovudina (AZT), lamivudina (3TC) e nevirapina (NVP) por meio de técnicas térmicas, espectroscópicas e teóricas. Para tanto, foram feitas a misturas físicas (MFs) AZT+3TC, AZT+NVP, NVP+3TC e AZT+3TC+NVP nas proporções 1:1 e realizados estudos por meio de análise térmica, espectroscopia no infravermelho (IR) e Raman, de modelagem molecular, análises por cinéticas de degradação isoconversional pelos métodos de Flynn-Wall- Ozawa (FWO), Kissinger-Akahira-Sunose (KAS) e Friedman (FR) além da determinação do mecanismo de decomposição pelo método de Criado. Evidências de interação entre os fármacos devido a alterações nas curvas de todas as misturas em relação aos respectivos fármacos isolados foram sugeridas por DSC. Em relação a decomposição das misturas, NVP+3TC decompõe-se em temperatura anterior aos respectivos insumos. Curvas DSC com diferentes proporções das MFs evidenciaram que as interações ocorrem de fato para NVP+3TC e AZT+3TC. Os estudos de modelagem molecular auxiliaram na compreensão da interação dos fármacos, no qual AZT e 3TC conseguem interagir devido ao estabelecimento de forças eletrostáticas, enquanto NVP, que possui maior porcentagem de cargas positivas em sua estrutura, não consegue interagir com AZT e 3TC. Observou-se boa correlação entre as energias de ativação (Ea) calculadas para os fármacos e misturas pelos métodos de FWO, KAS e FR, compreendendo-se uma etapa relevante para se verificar as interações entre os IFAs. As misturas NVP+3TC e AZT+NVP foram menos estáveis termicamente que os respectivos componentes isolados, enquanto AZT+3TC manteve as características dos insumos que a compõem. O estudo do mecanismo de decomposição das misturas em relação aos respectivos fármacos evidenciou que AZT+3TC teve mecanismo de decomposição semelhante ao AZT e 3TC. Já NVP+3TC e AZT+3TC+NVP tiveram mecanismos diferentes ao apresentado pelos insumos isolados. As alterações da Ea das misturas em relação aos respectivos fármacos influenciaram em seus mecanismos de decomposição, consequência das interações entre os fármacos. O presente trabalho demonstrou-se como forma eficiente para avaliar a interação fármaco-fármaco, utilizando-se modelagem molecular, cinética de decomposição isoconversional e determinação do mecanismo de reação como etapas relevantes desse processo.