Síntese, elucidação estrutural, avaliação da atividade anticonvulsivante e mecanismo de ação de novos derivados tiazolidínicos e imidazolidínicos

Abstract

A epilepsia é uma doença neurológica crônica caracterizada pelo desencadeamento de crises convulsivas espontâneas com alta probabilidade de recorrência. O planejamento de moléculas com ação multialvo é uma alternativa que visa preencher as lacunas deixadas no atual protocolo terapêutico, propondo que novos compostos atuem através da modulação combinada de canais sódio dependentes de voltagem (NaV) e fatores pró- epileptogênicos, como a inflamação, diretamente envolvida com o receptor PPARγ. O presente trabalho faz uso da estratégia de hibridização no planejamento e síntese de novas moléculas com potencial terapêutico, tomando como base os núcleos tiazolidina (LPSF/NA) ou imidazolidina (LPSF/NI) hibridizados ao núcleo naftaleno, estruturas essas com comprovada atuação em canais de sódio dependentes de voltagem α2 (Nav1.2) e receptor ativado por proliferador de peroxissomos gama (PPARγ). Os derivados LPSF/NA e LPSF/NI foram sintetizados a partir de duas etapas reacionais: 1- Substituição nucleofílica (Sn); 2 – condensação de Knoevenagel. A exceção foi o LPSF/NA-11, obtido através da adição de Michael na segunda etapa. Foram obtidas 11 moléculas, das quais 9 são da série LPSF/NA (Rdt = 39-77,5%) e 2 da série LPSF/NI (Rdt = 19,54-73,85%). Com exceção da série LPSF/NI, todas as moléculas sintetizadas foram submetidas à avaliação da afinidade predita por docking molecular, citotoxicidade em células PBMCs e teste de solubilidade em DMSO, sendo seus resultados utilizados em conjunto para definir o LPSF/NA-7 (R1 = 4-OH) e o LPSF/NA-9 (R1 = 3-indol) como as moléculas com maior potencial terapêutico para serem avaliadas in vivo. Na dose de 300mg/kg, ambas as moléculas apresentaram aumento do tempo de latência para a primeira crise generalizada induzida por PTZ e redução na sua duração, com destaque para o LPSF/NA- 9. De acordo com os testes de campo aberto, transição claro-escuro e chaminé, as duas moléculas também apresentaram atividade ansiolítica sem efeito sedativo, com resultados equiparáveis ao do Diazepam (controle positivo). Os derivados tiazolidínicos citados não se mostraram imunomoduladores terapeuticamente relevantes para as citocinas INFγ e TNFα (p>0,05), com redução significativa da secreção de citocina somente na maior dose (100μM). Ainda assim, os compostos LPSF/NA-7 e LPSF/NA-9 continuam com grande potencial multialvo, visto que o mecanismo de ação das suas atividades biológicas pode incluir a modulação de Nav1.2 e ação agonista seletiva do GABAA com subunidade α2.