O doador de óxido nítrico For 911b induz vasorrelaxamento em aorta isolada de rato com envolvimento da via NO/GCS/GMPC e canais para K+

Abstract

O óxido nítrico (NO) é uma molécula gasosa considerada protagonista na dilatação dos vasos sanguíneos e tem sua síntese e/ou biodisponibilidade reduzida em condições fisiopatológicas como nas Doenças Cardiovasculares (DCV). Logo, sua administração exógena torna-se um atrativo. Com isso, novas classes de composto capazes de doar NO tem emergido para minimizar os efeitos adversos encontrados pelos fármacos doadores já existentes. Os complexos de rutênio se destacam, como moléculas doadoras de NO, em relação a outros metalofármacos. Portanto, o nosso objetivo foi caracterizar o mecanismo de ação no efeito vasodilatador induzido pelo doador de NO [Ru(phen)2(TU)NO] (PF6) 3+ (FOR 911B) em aorta isolada de rato. No presente estudo, demonstramos de forma inédita que o FOR 911B promove vasorrelaxamento de maneira dependente da concentração em anéis de artéria aorta isolada de rato. Após a remoção do endotélio, a potência e a eficácia do relaxamento não foram alteradas. Frente a uma agente contracturante eletroquímico, o KCl 60 mM, houve atenuação da potência e eficácia do efeito promovido pelo FOR 911B. Na presença do L-NAME, em anéis sem endotélio íntegro, houve diminuição do Emáx. Com a pré-incubação da hidroxocobalamina, a resposta relaxante foi abolida, que sugere uma participação NO tipo radicalar no efeito induzido pelo FOR. Com o uso do ODQ, um bloqueador da enzima guanilil ciclase solúvel, os resultados demonstraram que essa enzima é importante na vasoditalação induzida pelo doador, com alteração na curva de contração-resposta para a direita. Para confirmar a participação dos canais para K+, alteramos a concentração desse íon com KCl 20 mM e pré incubamos o bloqueador não seletivo (TEA 3 mM). Nessas condições, o relaxamento foi alterado, demonstrando que canais para K+ são ativados pelo FOR 911B e participam da resposta vasorrelaxante. Ao bloquear seletivamente os diferentes subtipos de canais para K+ com bloqueadores específicos como TEA (1 mM), IbTx, apamina, 4-AP, GLIB, e BaCl2, os subtipos Kv, KIR, SKCa, BKCa estão envolvidos nesse efeito dilatador, observou-se um desvio maior para direita com a utilização do TEA e da IbTX, indicando fortemente uma maior ativação dos BKCa. Os resultados obtidos demonstraram que o complexo de rutênio promove relaxamento vascular em anéis de artéria aorta de maneira dependente de concentração e independente do endotélio vascular, por meio da liberação do NO radicalar com participação da via NO/GCs/GMPc, como também com a participação dos diferentes canais para K+ (especialmente Kv, KIR, SKCa e BKCa). Esses efeitos apontam um potencial terapêutico para o complexo de rutênio FOR 911B como um doador de NO, sendo promissor para o tratamento de disfunções cardiovasculares como ferramenta farmacológica em outros estudos.