Efeito das 1,2,4-oxadiazolin-5-onas, Click 1 e Click 2, sobre a reatividade vascular de ratos hipertensos 2R-1C

Abstract

A hipertensão arterial (HA) é uma doença multifatorial, que depende de fatores genéticos, ambientais e sociais, sendo caracterizada pela elevação persistente da pressão arterial. Entre as drogas disponíveis para o tratamento da HA, destacam-se as que atuam sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), como os antagonistas dos receptores da angiotensina II (ARA). Apesar da grande quantidade de fármacos disponíveis para o tratamento da HA, o controle pressórico nos indivíduos acometidos nem sempre é alcançado e requer o desenvolvimento de novas drogas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia e a segurança de uso de novos derivados das 1,2,4-oxadiazolin-5-onas que foram sintetizados baseados na estrutura da losartana e, portanto, podem ter ação antagonista dos receptores AT1 da angiotensina. Os protótipos click 1 e click 2 foram obtidos do Laboratório de Síntese Orgânica, da UFPE. Foram utilizados ratos Wistar com 2 meses de idade (180-200g). Os animais chamados de 2R-1C passaram por um procedimento cirúrgico para implantar um clipe de prata com abertura de 0,2 mm na artéria renal esquerda, os animais Sham passaram pelo mesmo processo anestésico e cirúrgico, mas não foi implantado o clipe. Seis semanas após a cirurgia, a pressão arterial sistólica (PAS) foi determinada e os animais que apresentaram PAS maior ou igual a 160 mmHg foram considerados hipertensos e, incluídos no estudo. Para padronizar o uso da angiotensina II (Ang II) foram realizadas curvas cumulativas em anéis de aorta de ratos normotensos não-cirurgiados suspensos em banho de órgãos na presença e ausência de endotélio. Para definição do veículo para solubilizar as moléculas, foram realizadas curva cumulativas de Ang II na presença de solução de Cremophor® ou Tween 80® em anéis de aorta de ratos normotensos não-cirurgiados. Para avaliar o efeito dos compostos sobre a reatividade vascular, os anéis de artéria aorta sem endotélio ou com endotélio de ratos (Sham e 2R-1C) foram montados em banho para órgãos isolados. Em seguida, foram construídas curvas concentração- efeito cumulativas para a Ang II na presença e ausência dos compostos click 1, click 2 (10 e 100 μmol/L) ou da losartana (1 μmol/L, controle positivo). A partir das curvas concentração-efeito obtidas, foram calculados o efeito máximo e o pEC50. A partir da primeira semana após a cirurgia, os animais 2R-1C já apresentavam PAS elevada em comparação com o Sham. Apesar de não haver diferenças entre as curvas concentração-efeito de Ang II na presença do Tween 80® e Cremophor®, o Tween 80® foi escolhido como solvente, pois a curva se sobrepôs à curva controle. O click 2 não alterou a contração da angiotensina nem em anéis com nem sem endotélio de ratos Sham e 2R-1C. A maior concentração de click 1 (100 μmol/L) foi capaz de reduzir o efeito da Ang II apenas em anéis de aorta sem endotélio de ratos 2R-1C. A losartana aboliu a resposta da Ang II em todas as condições (Animais 2R-1C, anéis sem endotélio: Controle: Emax = 1,06 ± 0,14 g, pCE50 = 8,24 ± 0,08; click 1 100 μmol/L: Emax = 0,54 ± 0,11 g, pCE50 = 7,84 ± 0,16; Losartana 1 μmol/L: Emax = 0). Foi possível padronizar o modelo experimental de hipertensão renovascular 2R-1C e o uso da Ang II em nosso laboratório. O click 2 não teve efeito na reatividade vascular à Ang II em aorta de ratos sham ou hipertensos renais 2r-1c nas preparações com e sem endotélio; e o click 1 pode ser antagonista não seletivo dos receptores AT1.