Ação da metformina e de sua associação com o Escitalopram sobre a neuroplasticidade e a sinalização da insulina na depressão comórbida a modelo experimental de hiperglicemia sustentada

Abstract

O Diabetes Mellitus (DM) é um dos principais problemas de saúde em todo o mundo, segundo a Organização Mundial da Saúde. Devido ao processo inflamatório crônico subagudo, o DM está associado com diversas comorbidades, dentre elas o Transtorno Depressivo Maior (TDM). Estudos clínicos indicam uma ligação bidirecional entre DM e TDM, sendo a resistência à insulina cerebral o principal substrato fisiopatológico dos processos inflamatórios e, consequentemente, de sintomas depressivos. O tratamento medicamentoso do TDM, atualmente, se dá através do uso de medicamentos que agem modulando a neuroquímica do humor, chamados antidepressivos. No entanto, aproximadamente, um terço dos indivíduos que fazem uso dessa classe de medicamentos não apresentam remissão dos sintomas, possivelmente por ineficiência dessas drogas em atuarem em vias inflamatórias no Sistema Nervoso Central (SNC). Assim, é crucial o surgimento de medicamentos que sejam capazes de atuar em vias inflamatórias, de condições comórbidas ao TDM, para uma melhor resposta antidepressiva. Neste estudo, avaliamos os efeitos da metformina, do escitalopram e da associação dessas drogas no comportamento depressivo. O modelo experimental de hiperglicemia sustentada (MEHS) foi induzido em camundongos C57BL/6 com estreptozotocina (STZ) (150 mg/kg) em dose única e os animais foram tratados com metformina (200 mg/kg/dia), escitalopram (4 mg/kg/dia) e metformina associada com escitalopram, na mesma dosagem, por 21 dias, a partir do quarto dia de indução do modelo. Os animais passaram por teste de suspensão da cauda (TST) e pelo teste de labirinto em cruz elevado (EPM, do inglês elevated plus maze). Após a eutanásia, o giro dentiado (GD) do hipocampo e o córtex pré-frontal (CPF) foram dissecados para análise da expressão de proteínas de vias de inflamatórias e de neuroplasticidade, utilizando as técnicas de Imuno-histoquímica, Imunofluorescência e Western blot. A estatística foi realizada por meio de análise descritiva e inferencial dos dados. O STZ foi capaz de induzir o modelo MEHS, mantendo glicemia ≤ 250mg/dL e baixo peso durante as três semanas de tratamento. A metformina isolada e associada ao escitalopram mostrou capacidade de reverter sintomas depressivos, com a redução no tempo de imobilidade dos animais tratados no TST e maior número de entradas nos braços abertos do EPM. A melhora pode ser explicada pela redução significativa na expressão de marcadores inflamatórios na DG e PFC, como Interleucina (IL) 1β, fator de necrose tumoral (TNF-α), receptor de glicocorticóide (GR) fosforilado, proteína glial fibrilar ácida (GFAP), molécula 1 adaptadora de ligação ao cálcio ionizado (Iba-1) associada ao aumento da expressão de fatores neurotróficos, como proteína de ligação do elemento de resposta cAMP (CREB), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e proteínas associadas à sinapse 102 (SAP 102). A metformina também foi capaz de modular a via de sinalização da insulina na GD e CPF, para reduzir a inflamação, através da redução da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e c-Jun N-terminal quinase fosforilada 1 (JKN-p) e aumento de PI3K-p, fósforo Serina Treonina Quinase (AKT-p) e JNK, em GD e CPF. Assim, concluímos que a metformina possui ação neuroprotetora e antidepressiva, devido ao seu efeito anti-inflamatório, neuroprotetor e neuroplástico.