Avaliação da atividade tripanocida de novos derivados híbridos de 1,2,3-Triazol obtidos através de reações de "click chemistry" sobre Trypanosoma cruzi

Abstract

A doença de Chagas (DC), causada pelo Trypanosoma cruzi, é uma das principais causas de cardiomiopatia e insuficiência cardíaca na América Latina. Desde a década de 1970, o tratamento para a DC tem sido limitado ao uso de benznidazol e nifurtimox, ambos com alta toxicidade e eficácia restrita na fase crônica. Esse cenário ressalta a necessidade urgente de desenvolver alternativas terapêuticas mais eficazes, seguras e bem toleradas pelos pacientes. Diante disso, este estudo teve como objetivo sintetizar, por click chemistry, e avaliar quatro compostos de ftalimida-1,2,3-triazol (FT1-FT4) e um derivado de naftoquinona-1,2,3-triazol (NT1) contra diferentes estágios de desenvolvimento do T. cruzi. Além disso, investigamos a citotoxicidade desses compostos em células de mamíferos. O composto FT1 apresentou os maiores índices de seletividade, com valores de 6,9 e 6,7 para as formas tripomastigota e amastigota, respectivamente, indicando maior eficácia contra essas formas. Por outro lado, os derivados FT2-FT4 e NT1 apresentaram índices ≤5,2. Para elucidar o mecanismo de ação de FT1, analisamos seus efeitos na ultraestrutura dos tripomastigotas. O tratamento com FT1 resultou em alterações morfológicas significativas, incluindo inchaço celular, desorganização do complexo de Golgi, acúmulo de lipídios e danos mitocondriais. Esse composto também provocou a despolarização da membrana mitocondrial e ao acúmulo de espécies reativas de oxigênio, contribuindo para a morte do parasita, com 41,9% dos tripomastigotas apresentando apoptose tardia e 31,2% necrose. A análise ultraestrutural de cardiomioblastos infectados e tratados revelou amastigotas parcialmente degradados, com citoplasma denso e complexo de Golgi desorganizado. Além disso, houve aumento de autofagossomos e interação dessas estruturas com o parasita intracelular. Esses achados sugerem que a autofagia induzida por FT1 nas células hospedeiras pode desempenhar um papel importante no controle da infecção por T. cruzi. Assim, nossos resultados destacam o potencial do FT1 como uma plataforma promissora no desenvolvimento de novas terapias contra a DC.