Avaliação de compostos de síntese com potencial ação contra doença de Chagas e Leishmanioses: abordagens in vitro

Abstract

A doença de Chagas e as leishmanioses são doenças tropicais negligenciadas causadas, respectivamente, pelos tripanossomatídeos Trypanosoma cruzi e Leishmania spp., que afetam milhões de pessoas, sobretudo em regiões de clima tropical, e apresentam terapias limitadas, caracterizadas por alta toxicidade e já foram identificadas cepas resistentes aos medicamentos atualmente disponíveis. Dessa forma, há uma necessidade urgente de identificar novos compostos com potencial terapêutico. Este projeto avaliou, in vitro, duas classes de compostos que apresentaram potencial ação tripanocida e leishmanicida na literatura, sendo elas as ftalimidas e os piridil-tiazóis. No total, foram testados 19 compostos, sendo 10 similaridade ao grupo farmacofórico ftalimida, desenhados por técnicas in silico e direcionados a alvos dos tripanossomatídeos, e nove, com similaridade ao grupo farmacofórico piridil-tiazol. Foram realizados ensaios para determinar a citotoxicidade em macrófagos RAW 264.7 e fibroblastos L929, a atividade antiparasitária sobre cepas de T. cruzi e Leishmania spp. transfectadas com a enzima beta-galactosidase de Escherichia coli, a produção de óxido nítrico e a quantificação de citocinas por meio do ensaio de CBA, utilizando citometria de fluxo. A partir dos valores de CC₅₀ e IC₅₀, foi calculado o índice de seletividade (IS), e dos três compostos que obtiveram IS ≥ 50, os dois com o IS mais altos foram selecionados para os ensaios de imunomodulação. Dessa forma, as ftalimidas foram testadas contra o T. cruzi e apresentaram baixa atividade tripanocida. Já os piridil-tiazóis foram testados contra o T. cruzi e a Leishmania spp., os nove compostos apresentaram boa atividade tripanocida, entretanto, nenhum deles apresentou atividade leishmanicida satisfatória. Deste modo, os piridil-tiazóis 7 e 10 avançaram para a avaliação de imunomodulação, na qual o composto 10 estimulou a produção de óxido nítrico, enquanto ambos induziram aumento de IL-6 e redução de IL-10, citocinas associadas à resistência e à suscetibilidade à doença de Chagas, respectivamente. Esses resultados indicam que os piridil-tiazóis 7 e 10 são promissores candidatos para o desenvolvimento de novos fármacos contra a doença de Chagas.