Avaliação da atividade in vitro de novos compostos heterocíclicos frente às formas promastigotas e amastigotas de leishmania infantum (Nicolle, 1908)

Abstract

A Leishmania infantum corresponde à espécie responsável pela forma mais grave dessa infecção, denominada de Leishmaniose Visceral (LV). Afeta o sistema esplênico e hepático e, quando não tratados, pode levar a óbito em 95% dos casos. Não há vacina humana disponível e o tratamento preconizado é o mesmo há mais de 60 anos, os antimoniais pentavalentes e anfotericina B. Efeitos colaterais, via de administração e tempo de tratamento reforça o abandono do tratamento que, dessa forma, possibilita o desenvolvimento de cepas resistentes. Compostos heterocíclicos da classe tiossemicarbazona, tiazól e piridina são estruturas privilegiadas (atuando como fármacos primários) em muitos compostos que são úteis no tratamento de várias doenças, principalmente doenças infecciosas tropicais. No presente trabalho, avaliamos a ação leishmanicida in vitro de novos compostos da classe tiossemicarbazona, tiazól e piridina contra as formas promastigotas de L. infantum, a citotoxicidade e níveis de óxido nítrico sobre macrófagos J774. Os compostos mais promissores das classes tiossemicarbazona, tiazól e piridina, seguiram para a análise contra a forma amastigota de L. infantum, citotoxicidade e níveis de óxido frente a macrófagos peritoneais, alterações ultraestruturais e os possíveis alvos intracelulares no parasito. Observou-se que o composto JW-16.2, GT-14 e TAP-01, respectivamente às classes citadas acima, se mostraram como os mais potentes das classes testadas. Os compostos testados apresentaram atividade leishmanicida, in vitro, contra as formas evolutivas de L. infantum, baixa citotoxicidade às células de mamíferos testadas, induziu a produção de ON em relação às células controles de macrófagos não infectados e reduziram a sobrevivência de amastigotas. Por análises qualitativa e quantitativa, confirmando a ação leishmanicida, o composto JW-16.2 também apresentou núcleo picnótico, além de alterações ultraestruturais tais como encurtamento do corpo celular, vacuolização do citoplasma e corpos eletrodensos conforme foi encontrado nos demais compostos analisados. Formas promastigotas tratadas com os compostos e marcadas com iodeto de propídio não apresentaram alteração de suas membranas plasmáticas, porém quando marcadas com rodamina 123, células tratadas com o composto GT-14 apresentaram discreta diminuição de células marcadas, refletindo despolarização da mitocôndria. Mediante o presente estudo, os compostos JW-16.2, GT-14 e TAP-01 possuem atividade leishmanicida e devem formar o alicerce para futuros estudos experimental e clínicos na busca de novos quimioterápicos.